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Titel: Funktionalisierte Inhibitoren der New Permeability Pathways in malariainfizierten Erythrozyten
Autor: Steiner, Iljana Sonja
Weitere Beteiligte: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0230
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0230
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-02305
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Functionalized inhibitors of the New Permeability Pathways in malaria-infected red blood cells

Dokument

Schlagwörter:
Malaria, Erythrozyt, Fluoreszenz, Biotin, Thiazolidindione, Benzoesäure, New Permeability Pathways, Novel Permeation Pathways, NPP, NPPB, Malaria, Red Blood Cell, New Permeability Pathways, fluorescence

Zusammenfassung:
Zur Behandlung der Infektionskrankheit Malaria sind nur wenige Arzneimittel erhältlich. Auf Grund zunehmender Resistenzentwicklung gegen diese Substanzen, ist es unabdingbar neue Zielstrukturen für künftige Wirkstoffentwicklung zu identifizieren. Wird ein Erythrozyt von einem Malariaparasiten infiziert, bilden sich die so genannten Novel Permeation Pathways bzw. New Permeability Pathways (NPP)in der Membran des Erythrozyten aus und machen diese durchlässig für verschiedene Substanzen. Die molekulare Identität der NPP ist noch nicht aufgeklärt. Allerdings könnten sie als neue Zielstruktur in der Arzneistoffentwicklung dienen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Inhibitoren der NPP in P. falciparum infizierten Erythrozyten designt, synthetisiert und im iso-osmotischen Hämolyseassay getestet. Diese Substanzen können in drei Klassen eingeteilt werden: Biotin-, 2-Aminobenzoesäure- und Thiazolidin-2,4-dionderivate. Besonders die Aktivität der Thiazolidin-2,4-dionderivate zeigte sich vergleichbar mit den besten bisher bekannten Inhibitoren der NPP (z.B. NPPB). Jedoch führte jede Substanzklasse zu neuen Erkenntnissen über die NPP und den Einfluss verschiedener funktioneller Gruppen auf die NPP-Inhibition. Einige Verbindungen wurden konzipiert fluoreszierende Funktionalitäten zu tragen. Ihre Aufnahme in den infizierten Erythrozyten und ihre Verteilung in den einzelnen Kompartimenten konnte daher fluoreszenzmikroskopisch verfolgt werden. Die in dieser Arbeit aufgezeigten Syntheserouten ermöglichen eine schnelle Darstellung weiterer aktiver Derivate. Die hergestellten Verbindungen können für weitere Charakterisierung der molekularen Identität der NPP genutzt werden.

Summary:
Against the infectious disease malaria only a very limited number of active agents is available. Growing resistances against these substances urge the need to identify new targets for potential drug-candidates. When a red blood cell (RBC) is infected by a malaria-parasite so called New Permeability Pathways or Novel Permeation Pathways (NPP) are created within the RBC’s membrane and make it permeable to various substances. The molecular structure of the NPP has not yet been identified, but might serve as a new target in drug-discovery. Within this thesis new inhibitors of the NPP of RBCs infected with Plasmodium falciparum were designed, synthesized and tested in the iso-osmotic haemolysis assay. These substances can be categorised into three different classes: Derivatives of biotin, 2-aminobenzoic acid and thiazolidin-2,4-dione. Especially the activity of the thiazolidin-2,4-dione-derivatives proofed to be comparable to the best yet known inhibitors of the NPP (e.g. NPPB). However, each class helped acquire more knowledge about the NPP and the influence of different moieties on NPP-inhibition. Several compounds were designed carrying a fluorescent motive. Their uptake and distribution inside the infected RBCs could therefore be monitored by fluorescence microscopy. The synthesis routes described in this thesis will allow quick access to additional active derivatives. The synthesized compounds can be used for further identification of the molecular structure of the NPP.


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