Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg
Titel:Identifikation von prognostischen Markern bei Patienten mit Sepsis
Autor:Regner, Wiebke
Weitere Beteiligte: Bals, Robert (Prof. Dr. Dr.)
Veröffentlicht:2015
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2015/0457
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2015-04574
DOI: https://doi.org/10.17192/z2015.0457
DDC: Medizin
Titel (trans.):Identification of prognostic markers in patients with sepsis
Publikationsdatum:2015-09-03
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
LL-37, Sepsis, vitamin d, Vitamin D, LL-37, Cathelicidin, sepsis, cathelicidin

Zusammenfassung:
Die Sepsis ist trotz der Fortschritte der modernen Medizin noch immer mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet. Durch die Identifikation von protektiven Faktoren, die eine schwere Verlaufsform verhindern und kausale Therapieansätze, die nicht nur Pathogene eliminieren, sondern auch das nachfolgende Immungeschehen beeinflussen, könnte das Outcome verbessert werden. Vitamin D hat eine große Bedeutung für das angeborene und erworbene Immunsystem. Mindestens 28 % der gesunden Bevölkerung sind von einem Vitamin-D-Mangel betroffen. Vitamin D reguliert unter anderem die Expression von antimikrobiellen Peptiden wie Cathelicidine, die ebenfalls eine Rolle bei der angeborenen Immunabwehr spielen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Serumkonzentration von 25-Hydroxycholecalciferol, Cathelicidin-LL-37 (zusätzlich auch Expressionsstudien auf mRNA-Ebene)- und von Alpha-1-Antitrypsin bei SIRS bzw. Sepsis zu untersuchen und so mögliche protektive Faktoren und prognostische Marker zu identifizieren. Dazu wurden Blutentnahmen bei SIRS-Patienten und Intensivpatienten ohne SIRS (Intensiv-Kontrolle) sowie bei gesunden Kontrollen durchgeführt und daraus die Parameter bestimmt. Weiterhin wurden bei den Intensivpatienten der APACHE-II-Score, SOFA-Score und MODS-Score erhoben, um die Schwere der Erkrankung einzuschät-zen. Die SIRS-Patienten zeigten eine ausgeprägte Vitamin-D-Defizienz und signifikant nied-rigere Spiegel (8,921 ± 6,812 ng/ml) als Patienten der Intensiv-Kontrolle und als ge-sunde Probanden. Auch unter den gesunden Kontrollen waren nur 28% suffizient mit Vitamin D versorgt. Entgegen der Annahme, dass SIRS-Patienten einen erniedrigten Cathelicin LL-37-Spiegel aufweisen, wurden verglichen mit den Patienten der Intensivkontrolle und mit gesunden Probanden signifikant erhöhte Werte (12,39 ± 9,775 ng/ml) gemessen. Auf mRNA-Ebene war dieser Unterschied nicht zu detektieren, daher ist eine im Rahmen von Entzündungsprozessen stattfindende Degranulierung von Neutrophilen eine mögliche Ursache für die Erhöhung der Cathelicidin-LL-37-Spiegel. Es bestand eine negative Korrelation zwischen den Vitamin-D- und Cathelicidin-LL-37-Spiegeln. Ein messbarer Zusammenhang zwischen der Schwere der Sepsis und dem Vitamin-D-Spiegel bzw. dem Cathelicidin-LL-37-Spiegel ließ sich nicht beobachten. Darüber hinaus zeigten die SIRS-Patienten signifikant erhöhte Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel. Die vorliegenden Ergebnisse erlauben keine Aussagen zu den Mechanismen der beobachteten Veränderungen. Ob sich Vitamin-D- und/oder Cathelicidn LL-37 als prognostische Faktoren eignen, muss in weiterführenden Studien mit größerer Probandenzahl untersucht werden.

Bibliographie / References

  1. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. The American journal of clinical nutrition. 1999;69:842–856.
  2. Torossian AMD, Gurschi E, Bals RMD, Vassiliou TMD, Wulf HFMD, Bauhofer APD. Effects of the Antimicrobial Peptide LL-37 and Hyperthermic Precondition- ing in Septic Rats. Anesthesiology September 2007. 2007;107:437–441.
  3. Russell JA. Management of sepsis. N. Engl. J. Med. 2006;355:1699–1713.
  4. Stoffels K, Overbergh L, Giulietti A, Verlinden L, Bouillon R, Mathieu C. Immune Regulation of 25-Hydroxyvitamin-D3-1α-Hydroxylase in Human Monocytes. Journal of Bone and Mineral Research. 2005;21:37–47.
  5. Penna G, Adorini L. 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits Differentiation, Maturation, Activation, and Survival of Dendritic Cells Leading to Impaired Alloreactive T Cell Activation. The Journal of Immunology. 2000;164:2405–2411.
  6. Suri M, Thirupuram S, Sharma VK. Diagnostic and prognostic utility of C-reactive protein, alpha-1-antitrypsin and alpha-2-macroglobulin in neonatal sepsis: a comparative account. Indian Pediatr. 1991;28:1159–1164.
  7. Vincent J-L, de Mendonca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: Results of a multicenter, pro- spective study. Critical Care Medicine November 1998. 1998;26:1793–1800.
  8. Tecle T, Tripathi S, Hartshorn KL. Review: Defensins and cathelicidins in lung immunity. Innate Immunity. 2010;16:151–159.
  9. Wang H, Zhu S, Zhou R, Li W, Sama AE. Therapeutic potential of HMGB1- targeting agents in sepsis. Expert reviews in molecular medicine. 2008;10:e32.
  10. Wah J, Wellek A, Frankenberger M, Unterberger P, Welsch U, Bals R. Antimicro- bial peptides are present in immune and host defense cells of the human respi- ratory and gastroinstestinal tracts. Cell and Tissue Research. 2006;324:449– 456.
  11. Peters BM, Shirtliff ME, Jabra-Rizk MA. Antimicrobial peptides: primeval mole- cules or future drugs? PLoS pathogens. 2010;6:e1001067.
  12. Wang G. Human Antimicrobial Peptides and Proteins. Pharmaceuticals. 2014;7:545–594.
  13. Schaller-Bals S, Schulze A, Bals R. Increased levels of antimicrobial peptides in tracheal aspirates of newborn infants during infection. American journal of respi- ratory and critical care medicine. 2002;165:992–995.
  14. Yang D, Chen Q, Schmidt AP, Anderson GM, Wang JM, Wooters J, Oppenheim JJ, Chertov O. LL-37, the neutrophil granule–and epithelial cell–derived catheli- cidin, utilizes formyl peptide receptor–like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoat- tract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells. The Journal of experimental medicine. 2000;192:1069–1074.
  15. Zehnder D, Bland R, Chana RS, Wheeler DC, Howie AJ, Williams MC, Stewart PM, Hewison M. Synthesis of 1, 25-dihydroxyvitamin D3 by human endothelial cells is regulated by inflammatory cytokines: a novel autocrine determinant of vascular cell adhesion. Journal of the American Society of Nephrology. 2002;13:621–629.
  16. Sørensen O, Arnljots K, Cowland JB, Bainton DF, Borregaard N. The human anti- bacterial cathelicidin, hCAP-18, is synthesized in myelocytes and metamyelo- cytes and localized to specific granules in neutrophils. Blood. 1997;90:2796– 2803.
  17. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, Reinhart CK, Suter PM, Thijs LG. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–710.
  18. Sutton ALM, MacDonald PN. Vitamin D: More Than a " Bone-a-Fide " Hormone. Molecular Endocrinology. 2003;17:777–791.
  19. Sørensen OE. Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. 2001;97:3951–3959.
  20. Niyonsaba F, Someya A, Hirata M, Ogawa H, Nagaoka I. Evaluation of the effects of peptide antibiotics human β-defensins-1/-2 and LL-37 on histamine release and prostaglandin D2 production from mast cells. European journal of immunol- ogy. 2001;31:1066–1075.
  21. Sadeghi K, Wessner B, Laggner U, Ploder M, Tamandl D, Friedl J, Zügel U, Steinmeyer A, Pollak A, Roth E. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR ex- pression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns. European journal of immunology. 2006;36:361–370.
  22. A cathelicidin family of human antibacterial peptide LL-37 induces mast cell chemotaxis. Immunology. 2002;106:20–26.
  23. Palomer X, González-Clemente JM, Blanco-Vaca F, Mauricio D. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity and Metabo- lism. 2008;10:185–197.
  24. Zehnder D, Bland R, Williams MC, Mc Ninch RW, Howie AJ, Stewart PM, Hewison M. Extrarenal Expression of 25-Hydroxyvitamin D. Studies. 3:22–28.
  25. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Ben- benishty J, Kalenka A, Forst H, Laterre P-F, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D, Briegel J, CORTICUS Study Group. Hydrocortisone therapy for pa- tients with septic shock. N. Engl. J. Med. 2008;358:111–124.
  26. Sly LM. 1alpha ,25-Dihydroxyvitamin D3-induced Monocyte Antimycobacterial Activity Is Regulated by Phosphatidylinositol 3-Kinase and Mediated by the NADPH-dependent Phagocyte Oxidase. Journal of Biological Chemistry. 2001;276:35482–35493.
  27. Rosenfeld Y, Papo N, Shai Y. Endotoxin (Lipopolysaccharide) Neutralization by Innate Immunity Host-Defense Peptides: Peptide properties and plausible modes of action. Journal of Biological Chemistry. 2006;281:1636–1643.
  28. Wang G. Structures of Human Host Defense Cathelicidin-LL-37 and Its Smallest Antimicrobial Peptide KR-12 in Lipid Micelles. Journal of Biological Chemistry. 2008;283:32637–32643.
  29. Scott MG, Davidson DJ, Gold MR, Bowdish D, Hancock RE. The human antim- icrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune re- sponses. The Journal of Immunology. 2002;169:3883–3891.
  30. Tretli S, Hernes E, Berg JP, Hestvik UE, Robsahm TE. Association between se- rum 25(OH)D and death from prostate cancer. British Journal of Cancer. 2009;100:450–454.
  31. Tanaka H, Abe E, Miyaura C, Kuribayashi T, Konno K, Nishii Y, Suda T la. 1 al- pha, 25-Dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL- 60). Biochem. j. 1982;204:713–719.
  32. Oren Z, Lerman J, Gudmundsson G, Agerberth B, Shai Y. Structure and organiza- tion of the human antimicrobial peptide LL-37 in phospholipid membranes: rele- vance to the molecular basis for its non-cell-selective activity. Biochem. J. 1999;341:501–513.
  33. Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, Büchau AS, Liu PT, Kiken D, Helfrich YR, Kang S, Elalieh HZ, Steinmeyer A, Zügel U, Bikle DD, Modlin RL, Gallo RL. In- jury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vi- tamin D–dependent mechanism. Journal of Clinical Investigation. 2007;117:803–811.
  34. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T, Gallo RL, Leung DY. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. New England Journal of Medicine. 2002;347:1151–1160.
  35. Zanetti M, Gennaro R, Romeo D. Cathelicidins: a novel protein family with a common proregion and a variable C-terminal antimicrobial domain. FEBS let- ters. 1995;374:1–5.
  36. Pramanik R, Asplin JR, Lindeman C, Favus MJ, Bai S, Coe FL. Lipopolysaccha- ride negatively modulates vitamin D action by down-regulating expression of vi- tamin D-induced VDR in human monocytic THP-1 cells. Cellular Immunology. 2004;232:137–143.
  37. Sørensen O, Cowland JB, Askaa J, Borregaard N. An ELISA for hCAP-18, the cathelicidin present in human neutrophils and plasma. Journal of immunological methods. 1997;206:53–59.
  38. Watkins RR, Yamshchikov AV, Lemonovich TL, Salata RA. The role of vitamin D deficiency in sepsis and potential therapeutic implications. Journal of Infection. 2011;63:321–326.
  39. Yousefzadeh P, Shapses SA, Wang X. Vitamin D Binding Protein Impact on 25- Hydroxyvitamin D Levels under Different Physiologic and Pathologic Condi- tions. International Journal of Endocrinology. 2014;2014:1–6.

* Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten
© UB Marburg 1997 - 2024 Universitätsbibliothek Marburg