Entwicklung von neuroprotektiven Wirkstoffen basierend auf Amiden des 4-Phenoxyanilins und verwandten Verbindungen

Ein Übermaß an Apoptose ist die grundlegende Ursache für die Entstehung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen. Das Protein Bid gehört der Familie der Bcl-2 Proteine an, die auf der Ebene der Mitochondrien eine zentrale regulatorische Funktion in der Apoptosekaskade einnehmen. Bid ist ein pro...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Barho, Marlene Theresia
Beteiligte: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Pharmazeutische Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Ein Übermaß an Apoptose ist die grundlegende Ursache für die Entstehung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen. Das Protein Bid gehört der Familie der Bcl-2 Proteine an, die auf der Ebene der Mitochondrien eine zentrale regulatorische Funktion in der Apoptosekaskade einnehmen. Bid ist ein pro-apoptotisches Mitglied der Familie, das eine zentrale Rolle bei der Permeabilisierung der äußeren Mitochondrien-Membran einnimmt. 2004 gelang es der Gruppe von PELLECCHIA im Jahr 2004 einen ersten Inhibitor für das Protein zu synthetisieren. Die Verbindung zeigt eine hohe neuroprotektive Aktivität in vitro, versagte jedoch im Mausmodell. Vorarbeiten im Arbeitskreis SCHLITZER beschäftigten sich mit Strukturanaloga der oben genannten Verbindung. Alle modifizierten Elemente tragen zur Wirksamkeit der Verbindung bei. Die Einführung einer Nitrogruppe in p-Stellung zum aromatischen Sulfonamid steigert die Aktivität der Substanzen im MTT-Assay und liefert in Verbindung mit einer Nitrogruppe am Biaryl-Motiv potenteste Derivat der Reihe. Darüber hinaus wurden verschiedene Serien von Derivaten des 4-Phenoxyanilins synthetisiert. Die Verbindung aus 4-Phenoxyanilin und Piperidin-4-carbonsäure zeigte eine signifikante Protektion von HT-22 Neuronen im MTT-Assay und auch in zwei weiteren in vitro-Testsystemen für Bid-vermittelten Zelltod. Zur Etablierung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen in Bezug auf die neuroprotektive Aktivität der Substanzen, wurde im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit das Ausgangsmolekül in drei Bereiche unterteilt, die nach und nach weiter untersucht wurden. Zunächst wurden weitere Substituenten am Piperidin-Stickstoff eingeführt, zum Teil auch schon in Verbindung mit einer Modifikation des Biaryl-Motivs. Die Einführung von Alkylsubstituenten am Piperidin-Stickstoff lieferte sowohl protektive, als auch inaktive Verbindungen. Kleine, hydrophile Reste steigerten die Aktivität. Die Acylierung des Piperidin-Stickstoffs lieferte meist unwirksame Substanzen. Nur hydrophobe, sterisch anspruchsvolle Reste oder Reste, die über Wasserstoffbrücken-Donor Funktionen verfügen, wurden toleriert. Die Toxizität der Liganden korreliert vor allem mit dem Vorhandensein des basischen Piperidin-Stickstoffs. Durch Variation in diesem Segment wurden mehrere Reihen an Verbindungen erhalten. Ein Austausch der Piperidin-4-carbonsäure gegen Tranexamsäure führte zu einer Reihe hochwirksamer Derivate, die jedoch deutlich toxischer als die entsprechenden Derivate der Piperidin-4-carbonsäure waren. Erste Modifikationen der exozyklischen Aminogruppe zur Verringerung der Toxizität lieferten inaktive Derivate. Aus dieser Reihe sticht besonders das entsprechende Derivat des 4-(4-Nitrophenylsulfanyl)anilins hervor. Aufgrund der hohen Toxizität erscheint die Struktur jedoch weniger interessant für eine weitere Entwicklung. Weiterhin wurden verschiedene Säuren direkt mit 4-Phenoxyanilin zu Amiden verknüpft. Neuoprotektive Derivate entstanden durch die Verknüpfung antioxidativer Substanzen mit dem neuroprotektiven Fragment 4-Phenoxyanilin. Alle Verbindungen zeigen eine gute Protektion der HT-22 Neuronen im MTT-Assay, die Amide sind deutlich wirksamer als die zur Synthese verwendeten Antioxidantien alleine. Eine weitere Reihe von Verbindungen basiert auf einem Derivat aus 4-Phenoxyanilin und dem Monomethylester der Bernsteinsäure. Der Einfluss des Abstands zwischen den beiden Carbonylgruppen wurde evaluiert und Varianten des Biaryl-Motivs eingeführt, die in vorangegangenen Synthesen eine Steigerung der Aktivität der Substanzen herbeigeführt hatten. Die Ausgangsverbindung weist bereits die optimale Kettenlänge auf. Eine moderate Steigerung der Aktivität konnte durch die Verwendung des mit einer Nitrogruppe am Aromaten substituierten Ethers bzw. Thioethers erreicht werden. Dieser Effekt ist in dieser Reihe jedoch deutlich schwächer ausgeprägt als beispielsweise bei den am Piperidin-Stickstoff alkylierten Verbindungen. Im letzten Schritt wurde auch das Biaryl-Motiv in den Fokus genommen. Hier wurde zunächst die Verbrückung der Aromaten untersucht. Der Austausch des Ethersauerstoffs gegen ein Schwefelatom und eine Aminogruppe lieferte Derivate mit einer deutlich erhöhten Aktivität im Vergleich zur Ausgangsverbindung. Die Einführung eines Substituenten in der 4´-Position wurde als nächstes untersucht. Die Substanzen mit dem besten Aktivitätsprofil waren mit einer Nitrogruppe, einem primären aromatischen Amin, einem Trifluormethylrest oder einer Cyanogruppe substituiert. Im nächsten Schritt können die besten Strukturelemente aus den verschiedenen Reihen kombiniert werden. Erste Kombinationen zeigen, dass ein gleichzeitiger Austausch von mehreren Strukturelementen zu einer signifikanten Steigerung der Aktivität führen könnte.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2015.0377