Kupfer- und Rhodium-katalysierte asymmetrische Additionen an Cycloalkenone und analoge N-Sulfonyl-Imine

Die Rh/Binap-katalysierte 1,4-Addition von Alkenylzirkonocenen an Cycloalkenonene ermöglicht eine asymmetrische Reaktionsführung. In der eigenen Arbeit wurde diese Reaktion anhand der Addition von Hex-1E-enylzirkonocen (47) an Cyclopentenon (46) zunächst optimiert. Im optimalen Temperaturbereich von...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Westmeier, Johannes
Beteiligte: Zezschwitz, Paultheo von (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die Rh/Binap-katalysierte 1,4-Addition von Alkenylzirkonocenen an Cycloalkenonene ermöglicht eine asymmetrische Reaktionsführung. In der eigenen Arbeit wurde diese Reaktion anhand der Addition von Hex-1E-enylzirkonocen (47) an Cyclopentenon (46) zunächst optimiert. Im optimalen Temperaturbereich von 30 bis 40 °C wurde das Additionsprodukt 71 in nahezu quantitativer Ausbeute mit 90% ee gebildet. Die Methode wurde anschließend weiterentwickelt, um das Abfangen des primär gebildeten Zr-Enolats als Trimethylsilylenolether zu ermöglichen. Anhand einer detaillierten Untersuchung des gebildeten Zr-Enolats sowie der synthetisch relevanten Zwischenstufen und Nebenprodukte mittels 1H NMR-Experimenten konnte gezeigt werden, dass das monomere Zr-Enolat 73 im Gleichgewicht mit dem Bisenolat 85 vorliegt. Durch Zusatz von MeLi konnten die Zr-Enolate in das Li-Enolat 74 überführt werden, das mit Me3SiCl in 45 transformiert werden konnte. Das dabei stöchiometrisch gebildete Nebenprodukt wurde als Cp2Zr(SiMe3)2 identifiziert und konnte chemoselektiv oxidativ abgebaut werden, so dass 45 auch ohne chromatographische Aufreinigung in 91% Ausbeute erhalten wurde. Mit der entwickelten Methode konnte auch ein Acetal-funktionalisiertes Alkenylzirkonocen an Cyclopentenon (46) und Cyclohexenon (7) in guten Ausbeuten von 75-81% mit sehr guten 95-96% ee addiert und jeweils als Trimethylsilylenolether isoliert werden. Die entwickelte Methode bildete die Basis für die asymmetrische Totalsynthese des Naturstoffs (R)-Sarkomycin (42), die auf der in der eigenen Diplomarbeit begonnenen racemischen Totalsynthese basierte. Aus dem Präkursor 113 konnte in Gegenwart des sauren Ionentauscherharzes Lewatit K2611 in einem Mikrowellen-Reaktor 42 unter optimierten Bedingungen in 86% Ausbeute isoliert werden. Wegen der ausgeprägten Empfindlichkeit von 42 gegenüber einer Di- und Oligomerisierung erforderte dies eine Aufarbeitung bei –40 °C, nach der der Naturstoff als monomere Verbindung isoliert und charakterisiert werden konnte. Mit Me3OBF4 gelang zudem die Derivatisierung von 42 in den Methylester 109, der als stabilere Verbindung in 58% Ausbeute über beide Stufen isoliert werden konnte. In der Arbeitsgruppe VON ZEZSCHWITZ wurden erstmals von Cycloalkenonen abgeleitete N-Tosyl-Imine dargestellt. Die harschen Reaktionsbedingungen sind jedoch eine limitierende Größe in der Umsetzung empfindlicher Cycloalkenone, die sich unter den Reaktionsbe- dingungen zersetzen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden daher neue Strategien untersucht, um die Synthese cyclischer, α,β-ungesättigter aktivierter Imine aus empfindlichen Substraten unter milden Bedingungen zu ermöglichen. Durch die Oxidation des Cycloallylamids 234 mit dem Oxidationsmittel 229 sowie die Oxidation des N-Sulfinyl-Imins 209 mit mCPBA wurden zwei unter milden Bedingungen verlaufende Zugänge zum von 46 abgeleiteten N-Tosyl-Imin 184 etabliert. Mittels der Hudson-Reaktion konnten über die entsprechenden Oxime auch fünf- bis siebengliedrige Cycloalkenone zu den abgeleiteten N-tert-Butylsulfonyl-Iminen 196–198 in Ausbeuten von 20–49% umgesetzt werden. Ebenfalls über die intermediären Oxime wurden in zwei Beispielen zudem die von Cyclohexenon (7) und 4,4-Dimethylcyclohexenon (191) abgeleiteten Imine 193 und 170 als Vertreter der weniger aktivierten N-Phosphinoyl-Imine in moderaten bis guten Ausbeuten dargestellt. Basierend auf der in der Arbeitsgruppe VON ZEZSCHWITZ entwickelten Methode zur asymmetrischen Addition von 1,2-AlMe3 an N-Tosyl-Ketimine wurde die asymmetrische 1,2- Addition von Aryl-Nucleophilen zur enantiomerenreinen Synthese von 1-Arylcyclohex-2- enylamiden untersucht. Hierfür wurde zunächst das N-Tosyl-Imin 180 als Modellsubstrat mit PhAlMe2 umgesetzt, bei dem eine 1,4-Addition aus sterischen Gründen inhibiert ist. Die Übertragung der Phenyl-Gruppe gelang hieran in 48% Ausbeute mit >99% ee, zudem konnte PhAlMe2 auch an das unsubstituierte Imin 52 addiert werden, wobei ein Gemisch der Produkte aus 1,2- und 1,4-Addition erhalten wurde. Die Regioselektivität konnte in Gegenwart von Xyl-Binap (264) als chiralem Liganden hinsichtlich der 1,2-Addition erhöht werden und das Allylamid 262 wurde in 33% Ausbeute mit exzellenten >99% ee isoliert. Das ebenfalls gebildete Produkt der 1,4-Addition wurde nach Hydrolyse zum Keton in 31% Ausbeute mit 90% ee isoliert, womit gezeigt werden konnte, dass beide Additionsreaktionen vom chiralen [Rh]-Komplex katalysiert werden. In Untersuchungen zum Mechanismus der Addition konnte der Einfluss von Alkyl- Substituenten an C-5 auf die Regioselektivität anhand der Addition von AlMe3 an das Imin (R)-182 demonstriert werden: In Abhängigkeit der Stereokonfiguration des eingesetzten Binap-Liganden erfolgte eine komplette Inversion der Regio- sowie der Seitenselektivität. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass die Koordination des Imins an den chiralen [Rh]- Komplex in zwei unterschiedliche Geometrien erfolgen kann, die dann jeweils zur asymmetrischen Übertragung des Nucleophils in einer 1,2- oder einer 1,4-Addition führt. Diese Vermutung konnte durch die Umsetzung von (R)-182 mit PhAlMe2 in Gegenwart von Rh/(S)-Binap untermauert werden. Die Regioselektivität wurde dort mit einem Verhältnis aus 1,2-/1,4-Addition von 84:16 deutlich zugunsten der 1,2-Addition verschoben, was die Begünstigung der angestrebten Komplex-Geometrie in diesem Beispiel zeigt. Die Entwicklung der Cu-katalysierten Addition von ZnEt2 an das N-Tosyl-Imin 52 stellt das erste Beispiel dieser Reaktion an cyclischen Iminen dar. Nach der diastereoselektiven Hydrierung des aus der 1,4-Addition erhaltenen Enamids wurde ausschließlich das Cycloalkylamid trans-285 erhalten. Über die Wahl geeigneter Bedingungen zur Reduktion konnte das Enamid mit tBuNH2·BH3, ebenfalls diastereoselektiv zum in 64% Ausbeute mit 96% ee erhaltenen cis-Isomer (cis-285) derivatisiert werden. Die Reaktivität der Imine in der 1,4-Addition übersteigt dabei die der analogen Cycloalkenone deutlich; mit einer Katalysatorbeladung von 0.01 mol% konnte trans-285 in 89% Ausbeute mit 87% ee erhalten werden, was einer TON von 8900 entspricht. Neben ZnEt2 konnten auch mit ZnMe2 und AlMe3 hoch stereoselektive 1,4-Additionen mit 96-98% ee erreicht werden, die Produkte wurden nach der Hydrierung ebenfalls diastereomerenrein erhalten. Die hohe Reaktivität der N-Tosyl-Imine in dieser Reaktion ermöglichte auch die stereoselektive Addition von ZnEt2 an das β,β-disubstituiertes Imin 179 unter Bildung eines quartären Stereozentrums, was an den zugrunde liegenden Cycloalkenonen nur mit reaktiveren Katalysatoren oder reaktiveren Metallorganylen möglich ist. Mit der cis- selektiven Addition an (R)-182 gelang zudem die Demonstration des ersten Beispiels einer Übersteuerung des Stereozentrums an C-5 in der Cu-katalysierten Addition an ein von Cyclohexenon (7) abgeleitetes Substrat. Aus der Untersuchung der 1,4-Addition mittels in situ Reaktionsverfolgung per ReactIR® ergab sich, dass die Reaktionsgeschwindigkeit in den untersuchten Beispielen nicht linear von der Katalysatorbeladung, sondern eventuell von einem vorgelagerten, geschwindigkeits- bestimmenden, Schritt abhängt. Durch das Reaktionsverhalten mehrerer substituierter Substrate konnten Hinweise auf den möglichen Mechanismus der Addition erlangt werden. Die hohe Reaktivität des konfigurativ als (E)-Isomer fixierten Imins 187 deutet darauf hin, dass dies auch die Reaktivkonformation in der Cu-katalysierten Addition darstellt. Dies steht in Übereinstimmung mit Ergebnissen aus der Arbeitsgruppe um ELLMAN, die dies für die Addition an acyclische N-Sufinyl-Imine ebenfalls vermuten. In der Addition an (R)-182 zeigte sich ein nicht-linearer Einfluss der Katalysatorbeladung auf die Stereoselektivität der Addition. Dieses ungewöhnliche Verhalten deutet auf eine mögliche Beteiligung des aus der Addition gebildeten Zn-Aza-Enolats als Ligand am Katalysator hin.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2015.0213