Effekte von Flavopiridol, Bortezomib und MG-115 in Kombination mit Carboplatin auf Ovarialkarzinom-Zelllinien in vitro

An den beiden Ovarialkarzinomzelllinien SKOV-3 und BG1 wurden neben dem bereits in der Therapie etablierten Carboplatin die Proteasomen-Inhibitoren Bortezomib und MG-115 und der CDK-Inhibitor Flavopiridol mittels Durchflusszytometrie auf ihre antiproliferative Wirkung untersucht. Dabei konnte im Rah...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Kranz, Julia
Beteiligte: Wagner, Uwe (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2014
Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:An den beiden Ovarialkarzinomzelllinien SKOV-3 und BG1 wurden neben dem bereits in der Therapie etablierten Carboplatin die Proteasomen-Inhibitoren Bortezomib und MG-115 und der CDK-Inhibitor Flavopiridol mittels Durchflusszytometrie auf ihre antiproliferative Wirkung untersucht. Dabei konnte im Rahmen der Zellzyklusanalyse und des Annexin-V-Assays für alle vier Medikamente eine zeit- und konzentrationsabhängige antiproliferative Wirkung nachgewiesen werden. Da die Signaltransduktionswege der Apoptose mögliche Angriffpunkte in der modernen Tumortherapie darstellen, wurden aus den beiden Hauptsignalwegen exemplarisch Proteine ausgewählt, deren Detektion mittels Western Blot über eine mögliche Aktivierung durch die Medikamente Auskunft geben soll. Während bei beiden Zelllinien die zeit- und konzentrationsabhängige Apoptoseinduktion über den extrinsischen Weg durch Bortezomib nachgewiesen werden kann, gelingt dies nach Inkubation mit Flavopiridol lediglich bei den BG1-Zellen. Neben der Wirkung der Reinsubstanzen auf die Ovarialkarzinomzelllinien wurde der Frage nach einem möglichen Synergismus von Flavopiridol und den Proteasomeninhibitoren in Kombination mit Carboplatin nachgegangen. Dabei zeigt nur die Kombination von Flavopiridol mit Carboplatin konzentrationsabhängig eine signifikant synergistische antiproliferative Wirkung. Nach simultaner Behandlung mit Bortezomib und Carboplatin lässt sich bei der SKOV-3-Zelllinie, sowohl durchflusszytometrisch als auch im Western Blot, sogar ein deutlich antagonistischer Effekt dokumentieren. Als Schaltstelle vieler Signaltransduktionswege in der Zelle bietet die Interaktion mit dem NFκB-Protein einen viel versprechenden Ansatz in der Entwicklung neuer Strategien der Tumortherapie. Mittels ELISA wurde deshalb dessen Aktivität im Zytosol beider Karzinomzelllinien nach Inkubation mit den vier Substanzen untersucht. Während sich bei den BG1-Zellen eine Zunahme der NfĸB-Aktivität sowohl durch Carboplatin als Reinsubstanz, wie auch in Kombination mit Flavopiridol und den beiden Proteasomen-Inhibitoren abzeichnet, kommt es bei den SKOV-3-Zellen lediglich durch Flavopiridol zu einer signifikanten Modulation des Aktivitätslevels. Auch nach Kombination mit Carboplatin zeigt nur jener mit Flavopiridol inkubierte SKOV-3-Ansatz einen signifikanten Synergismus durch den Zusatz des Platinderivats.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2015.0002