Peritumorale Entzündung, chronische Pankreatitis und Chemoresistenz von Gemcitabin bei der Therapie des Pankreaskarzinoms – Evaluation am transgenen Tumormausmodell

Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die erhöhte CRP-Werte aufwei-sen, profitierten kaum von einer Gemcitabintherapie (Nakachi et al., 2007). Die Zusammenhänge von systemischer Inflammation, chronischer Pankreatitis und Chemotherapieversagen sind bisher unklar. Um den Einfluss einer milden...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Knoop, Richard F.
Beteiligte: Fendrich, Volker (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2014
Operative Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die erhöhte CRP-Werte aufwei-sen, profitierten kaum von einer Gemcitabintherapie (Nakachi et al., 2007). Die Zusammenhänge von systemischer Inflammation, chronischer Pankreatitis und Chemotherapieversagen sind bisher unklar. Um den Einfluss einer milden chroni-schen Pankreatitis auf das Outcome unter Gemcitabin-Therapie zu untersuchen, wurde eine experimentelle Studie am Tumormausmodell durchgeführt, als deren primärer Endpunkt das Gesamtüberleben definiert wurde. Dazu wurden Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+-Mäuse gezüchtet und randomisiert auf vier Gruppen verteilt. A) Bei 16 Tieren wurde nach Guerra et al. (2007) eine milde chronische Pankreatitis mit 5µg Caerulein induziert. B) 16 Tiere bekamen zusätzlich zu Caerulein 2,5mg Gemcitabin, C) 11 Tiere ausschließlich Gemcitabin. D) Darüber hinaus wurde eine Placebo-behandelte Kontrollgruppe geführt. Die Evaluation der Pankreatitis erfolgte histologisch, mittels Serumanalyse von IL-1a, IL-6, CRP und durch Immunohistochemie (Knoop et al., 2012). Darüber hinaus wurden humane PaCa44-Pankreaskarzinom-Zellen kultiviert und mit Gemcitabin und bzw. oder humanem rekombinantem IL-6 behandelt. Unter chronischer Pankreatitis ging der Überlebensvorteil durch Gemcitabin ver-loren. Erwartungsgemäß profitierte die Gemcitabin-mono-Gruppe mit einem 183-tägigen medianen Gesamtüberleben. Die Kontrollgruppe erreichte 132, die Caeru-lein-mono-Gruppe 136, die Caerulein-Gemcitabingruppe nur 121 Tage. In den Caerulein-Gruppen konnte die Induktion der chronischen Pankreatitis mittels Serumanalyse von IL-1a, IL-6 und CRP sowie durch Histologie und Immunohistochemie bestätigt werden. In vitro förderte die Induktion von p-STAT3 durch IL-6 das Zellwachstum und überleben von PaCa44-Zellen unter Gemcitabin-Behandlung. Es konnte für das Pankreaskarzinom im transgenen Tumormausmodell erstmals gezeigt werden, dass der Überlebensvorteil durch Gemcitabin unter einer chroni-schen Pankreatitis und der damit einhergehenden systemischen Inflammation nivelliert wird. Die Entzündungswerte IL-1a und IL-6 könnten als trennscharfe Biomarker den prognostischen Nutzen einer Gemcitabin-Chemotherapie voraussagen und sollten nun im Rahmen klinischer Studien an Patienten getestet werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0573