Mutationsanalyse des thiazidsensitiven Natrium-Chlorid-Kotransporters im distalen Tubuluskonvolut der Niere

Das Gitelman-Syndrom (GS) gehört in die Gruppe der hereditären hypokaliämischen Salzverlust-Tubulopathien (HSLT). Gemeinsames Kennzeichen der HSLT ist die gestörte Chlorid-Reabsorption im distalen Nephron, die zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und konsekutiv zu Hypokaliä...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Zweyrohn, Christoph
Beteiligte: Klaus, G. (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2014
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Beschreibung
Zusammenfassung:Das Gitelman-Syndrom (GS) gehört in die Gruppe der hereditären hypokaliämischen Salzverlust-Tubulopathien (HSLT). Gemeinsames Kennzeichen der HSLT ist die gestörte Chlorid-Reabsorption im distalen Nephron, die zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und konsekutiv zu Hypokaliämie und metabolischer Alkalose führt. Das GS definiert sich darüber hinaus durch die Koinzidenz von renal bedingter Hypomagnesiämie und Hypokalziurie. Der Erkrankungsbeginn ist sehr variabel; in der eigenen Patientenklientel zeigten mehr als zwei Drittel der Patienten Symptome oder Serum-Elektrolytveränderungen vor oder mit Beginn der Adoleszenz [63]. Klinische Zeichen sind Salzhunger und muskuläre Schwäche, seltener neurologische Manifestationen wie Parästhesien, Carpopedalspasmen und Tetanien. Häufig bestehen nur unspezifische Beschwerden wie Antriebslosigkeit und körperlicher wie mentaler Leistungsabfall. Enuresis und Kleinwuchs sind ebenfalls höher prävalent. Richtungsweisend ist dann die typische Laborkonstellation aus Hypokaliämie und Hypomagnesiämie. Fatale Herzrhythmusstörungen sind in Einzelfällen beschrieben [80]. Die genetische Grundlage des GS sind Mutationen im SLC12A3-Gen, das für den thiazidsensitiven Natrium-Chlorid-Kontransporter (NCCT) des distalen Nierentubulus kodiert [85]. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Mehr als 100 Mutationen im SLC12A3-Gen wurden beschrieben, und bislang galt das GS als genetisch und klinisch homogenes Krankheitsbild. Befunde aus dem eigenen Labor stellen diese monolithische Vorstellung in Frage, nachdem bei einigen wenigen Patienten mit typischer GS-Symptomtrias Mutationen in dem CLCNKB-Gen nachgewiesen worden sind [36]. CLCNKB kodiert den basolateralen renalen Chlorid-Kanal ClC-Kb. NCCT und ClC-Kb sind im Tubulusepithel des distalen Konvoluts (DCT) oppositionell exprimiert; die molekulare Integrität und das Zusammenwirken beider Moleküle sind essentiell für die transepitheliale Chlorid-Reabsorption [2]. Häufiger noch führen Mutationen im CLCNKB-Gen allerdings zum klassischen Bartter-Syndrom (cBS) mit Erstmanifestation bereits im Säuglingsalter, unter anderem durch Polyurie und Gedeihstörung [63,64,86]. In der vorliegenden Arbeit wurden 28 Patienten mit renalem Salzverlust (19 GS-, 4 cBS-, sowie 5 cBS/GS-Phänotyp) auf Mutationen im SLC12A3-Gen untersucht. CLCNKB- Mutationen waren in dem Kollektiv zuvor ausgeschlossen worden. Bei allen acht informativen Familien war die Kopplungsuntersuchung vereinbar mit Beteiligung des SLC12A3-Gens, in sechs der acht Familien wurden Mutationen tatsächlich nachgewiesen. Insgesamt wurden bei 20 Patienten (71 % Detektionsrate) Mutationen im SLC12A3-Gen entdeckt (homozygot n=11, compound heterozygot n=2, heterozygot n=7). Dreizehn verschiedene Mutationen wurden detektiert; diese verteilen sich auf 9 Missense-, 2 Nonsense- und 2 donor splice site-Mutationen. Fünf Mutationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Die Mehrzahl der Mutationen befinden sich im C-Terminus des NCCT, eine wichtige Regulationstelle für die Aktivität des Kotransporters [46]. Alle Mutationen im NCCT-Molekül liegen an hochkonservierten Aminosäure-Positionen in der Familie der elektroneutralen Kation-Chlorid-Kotransporter. Ihre pathogenetische Relevanz ist hochwahrscheinlich, auch wenn funktionelle Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit nicht durchgeführt wurden. Elf von 19 Patienten mit typischem GS-Phänotyp zeigten erwartungsgemäß Mutationen im SLC12A3-Gen. Aber auch 4 Patienten mit klinischen Merkmalen des cBS erwiesen sich als Träger von SLC12A3-Mutationen. Der Fall eines dizygoten Zwillingspaars illustriert exemplarisch die variable Manifestation von SLC12A3-Mutationen. Beide Zwillinge sind Träger der gleichen homozygoten SLC12A3-Mutationen und präsentieren sich doch mit unterschiedlichem Phänotyp, der eine mit GS, der andere mit cBS. Der Phänotyp von SLC12A3-Mutationen zeigt sich in dieser Arbeit in größerer klinischer Bandbreite als bisher vermutet, z.B. war gut ein Viertel kleinwüchsig. Eine Korrelation zwischen Art und Ort der Mutation und der Schwere des Phänotyps konnte nicht hergestellt werden. Die historisch begründete Trennung von GS und cBS sollte in dieser apodiktischen Schärfe nicht weiter beibehalten werden. Sowohl grundlegende Überlegungen zur (Patho)Physiologie sowie Erfordernisse der klinischen Praxis lassen es korrekter und zweckmäßiger erscheinen, von einer gemeinsamen Erkrankung des distalen Konvoluts zu sprechen, der DCT-Erkrankung.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0566