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Zusammenfassung:
Obwohl in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt wurden, um die Pathogenese der neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise des Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und der Frontotemporalen Demenzen (FTD) zu verstehen, sind nach wie vor die meisten dieser Erkrankungen heute noch nicht kausal therapierbar. Die steigende Anzahl der Krankheitsfälle bei der stetig alternden Bevölkerung stellt eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem dar. Die FTD ist eine Form der fortschreitenden Degeneration von Hirnsubstanz, die vor allem den Frontal- und Temporallappen betrifft. Im Gegensatz zur Demenz vom Alzheimer-Typ stehen klinisch nicht die Beeinträchtigung von Gedächtnisfunktionen und der Orientierung im Vordergrund, sondern vielmehr eine progrediente Veränderung der Persönlichkeit, des Antriebs und des sozialen Verhaltens der Patienten. Bilder von Antriebssteigerung bis zu einer ausgeprägten Antriebslosigkeit können vorkommen. Dies führt zu einer erheblichen Beeinträchtigung der sozialen Interaktionen. Die FTD gehört - nach der Demenz vom Alzheimer-Typ und der vaskulären Demenz - zu den häufigsten Formen der Demenz. Die meisten Fälle der FTD treten sporadisch auf, in 20-30% lässt sich eine familiäre Häufung nachweisen. Die meisten dieser familiären Formen sind durch Mutationen im Tau-Gen auf Chromosom 17q21 verursacht. Sie werden daher als Frontotemporale Demenz mit Parkinson assoziiert mit Chromosom 17 (FTDP-17) bezeichnet. Das Tau-Protein ist ein Phosphoprotein, das zur Familie der Mikrotubuli-assoziierten Proteine (MAP) gehört. Durch die Bindung an Tubulin ist Tau am Auf- und Abbau und bei der Stabilisierung der Mikrotubuli beteiligt. Eine weitere physiologische Funktion ist der Transport von Proteinen und Zellorganellen. Bei der FTDP-17 liegt Tau in einer abnormen, hyperphosphylierten und unlöslichen Form vor, akkumuliert im neuronalen Soma und verliert dadurch seine natürliche Funktion. Alle bestätigten Fälle von FTDP-17 die bis heute neuropathologisch untersucht wurden, weisen typischerweise filamentöse Aggregate auf, die aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein bestehen. Die Entwicklung von Tiermodellen, insbesondere von Mausmodellen, hilft ein besseres Verständnis der Pathogenese und der Wirksamkeit neuer Therapieansätze zu gewinnen. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die Forschung durch die Verwendung von Tiermodellen erheblich profitieren kann. Der Anstoß für diese Entwicklung wurde auf dem Gebiet der FTD vor allem durch die Identifikation von Mutationen des Tau-Gens bei familiären Fällen dieser Erkrankung gegeben. Dennoch bilden die in der Forschung verwendeten Mausmodelle oft nur wenige Aspekte der betreffenden Krankheiten ab, und können nicht die Gesamtheit der klinischen Auffälligkeiten reflektieren. Das zentrale Ziel dieser Arbeit war es daher zwei transgene Mausmodelle (hWT, humanes Wildtyp-Tau) und (RW, humanes Tau mit R406W-Mutation) im Vergleich zu einer nichttransgenen Kontrollgruppe (WT, Wildtyp-Tau) mit Hilfe einer Testbatterie, bestehend aus fünf unterschiedlichen Verhaltenstests (OFT, OWT, Rota-ROD, FST, SIT), auf FTDP-17-typische Verhaltensauffälligkeiten (Disinhibition, sozialer Rückzug, Gedächtnisdefizite, akinetischrigides Syndrom, Depression) zu untersuchen. Bei fast allen der von uns durchgeführten Verhaltenstests konnte eine erhöhte lokomotorische Aktivität der RW-Tiere nachgewiesen werden, die sich annähernd im gesamten Zeitverlauf der Untersuchungen beobachten ließ: die im OFT besseren Ergebnisse für alle untersuchten Parameter (Track-Länge, Geschwindigkeit und Aktivität, vermehrte Zentrumseintritte), die bessere Performance auf dem Rota-ROD, das geringere Floating und das vermehrte Swimming im FST sowie die erhöhte Anzahl der sozialen Kontakte im SIT (bei den Testdurchgängen I und II) der RW-Tiere im Vergleich zu den WT- und den hWT-Tieren legen eine Enthemmung (Disinhibition) der RW-Tiere nahe. Neben der frontalen Enthemmung mit einer erhöhten Anzahl der sozialen Kontakte der RW-Tiere in den ersten beiden Testdurchgängen zeigte sich im weiteren Alterungsverlauf eine signifikante Abnahme der Kontakte im Sinne einer sozialen Rückzugstendenz der RW-Tiere. Bezüglich des Affektes konnte mittels des FST weder bei den hWT-Tieren noch bei den RW-Tieren eine Depression nachgewiesen werden. Zu den fünf untersuchten Alterszeitpunkten konnten weder bei den RW-Tieren, noch für die hWT-Tiere mittels Rota-ROD, OFT oder FST motorische Defizite nachgewiesen werden, daher ist die Entwicklung eines akinetisch-rigiden Parkinson Syndroms nicht anzunehmen, es zeigten sich sogar deutlich bessere motorische Leistungen der RW-Tiere im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen hWT- und WT-Tiere), die erstaunlicherweis eine Steigerung der motorischen Funktionalität oder eine psychomotorische Aktivierung der RW-Tiere nahe legen, die offensichtlich durch die Überexpression von humanem mutierten Tau-Protein verursacht wird und aus bislang ungeklärten Gründen in einem frühen Stadium des Krankheitsprozesses zu einer Verbesserung der motorischen Geschicklichkeit führt. Weiterhin konnten für beide transgenen Mausmodelle (RW und hWT) im OWT Gedächtnisdefizite ausgeschlossen werden, so dass angenommen werden kann, dass weder die Expression von (nicht-mutiertem) humanen Tau- Protein noch die Expression von Tau-Protein mit R406W-Mutation einen im OWT erfassbaren negativen Effekt auf die Gedächtnisleistung hat. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es in der vorliegenden Arbeit gelungen ist, FTDP-17-typische Verhaltensauffälligkeiten, insbesondere eine frontale Enthemmung (Disinhibition), bei den untersuchten RW-transgenen Tieren nachzuweisen. Da sich diese Verhaltensauffälligkeit zuverlässig und quantifizierbar im RW-Mausmodell reproduzieren lässt, kann dieser Verhaltensparameter im OFT, FST und SIT z.B. in zukünftigen Therapiestudien als Effektivitätsmaß benutzt werden.

Bibliographie / References

1. Attenuated neurodegenerative disease phenotype in tau transgenic mouse lacking neurofilaments. J Neurosci. 2001a;21:6026–6035.
2. Tucker KL, Meyer M, Barde YA. Neurotrophins are required for nerve growth during development. Nat. Neurosci. 2001;4:29–37.
3. Niesink R, Van Ree J. Antidepressant drugs normalize the increased social behaviour of pairs of male rats induced by short term isolation. Neuropharmacology. 1982;21:1343-1348.
4. Wang JZ, Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons. Progress in Neurobiology. 2008; 85:148–175.
5. Prut L, Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. European journal of pharmacology. 2003;463:3-33.
6. Rosso SM, Kamphorst W, de Graaf B, Willemsen R, Ravid R, Niermeijer MF, Spillantini MG, Heutink P, van Swieten JC. Familial frontotemporal dementia with ubiquitin-positive inclusions is linked to chromosome 17q21-22. Brain. 2001;124:1948-1957.
7. Rosen HJ, Perry RJ, Murphy J et al. Emotion comprehension in the temporal variant of frontotemporal dementia. Brain : a journal of neurology. 2002;125:2286-2295.
8. Stanford PM, Shepherd CE, Halliday GM, Brooks WS, Schofield PW, Brodaty H, Martins RN, Kwok JB, Schofield PR: Mutations in the tau gene that cause an increase in three repeat tau and frontotemporal dementia. Brain 2003;126:814–826.
9. Rosso SM, Donker Kaat L, Baks T et al. Frontotemporal dementia in The Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study. Brain : a journal of neurology. 2003;126:2016-2022.
10. Pickering-Brown S, Baker M, Nonaka T et al. Frontotemporal dementia with Pick-type histology associated with Q336R mutation in the tau gene. Brain. 2004;127:1415-1426.
11. Höglinger GU. Rational therapeutic approaches to progressive supranuclear palsy. Brain. 2010;133(Pt 6):1578-90.
12. Wijker M, Wszolek ZK, Wolters EC et al. Localization of the gene for rapidly progressive autosomal dominant parkinsonism and dementia with pallido-ponto-nigral degeneration to chromosome 17q21. Human molecular genetics. 1996;5:151-154.
13. Murrell JR, Spillantini MG, Zolo P et al. Tau gene mutation G389R causes a tauopathy with abundant pick body-like inclusions and axonal deposits. Journal of neuropathology and experimental neurology. 1999;58:1207-1226.
14. Mitchell AJ. CSF phosphorylated tau in the diagnosis and prognosis of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a meta-analysis of 51 studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80:966-975.
15. Saito Y, Geyer A, Sasaki R et al. Early-onset, rapidly progressive familial tauopathy with R406W mutation. Neurology. 2002;58:811-813.
16. Götz J, Tolnay M, Barmettler R, Chen F, Probst A, Nitsch RM. Oligodendroglial tau filament formation in transgenic mice expressing G272V tau. Eur. J. Neurosci. 2001b;13, 2131–2140.
17. Egashira N, Iwasaki K, Takashima A et al. Altered depression-related behavior and neurochemical changes in serotonergic neurons in mutant R406W human tau transgenic mice.
18. Harada A, Oguchi K, Okabe S, Kuno J, Terada S, Ohshima T, Sato-Yoshitake R, Takei Y, Noda T, Hirokawa N. Altered microtubule organization in small-calibre axons of mice lacking tau protein. Nature. 1994;369:488–491.
19. Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988;31:47-59.
20. Kobayashi K, Kidani T, Ujike H et al. Another phenotype of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome-17 (FTDP-17) with a missense mutation of S305N closely resembling Pick's disease. Journal of neurology. 2003;250:990-992.
21. Sereno L, Coma M, Rodriguez M, Sanchez-Ferrer P, Sanchez MB, Gich I, et al. A novel GSK- 3beta inhibitor reduces Alzheimer´s pathology and rescues neuronal loss in vivo. Neurobiol. Dis 2009;35:359-367.
22. Weingarten M, Lockwood A, Hwo S, Kirschner M. A protein factor essential for microtubule assembly. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975;72:1858-1862.
23. Lannuzel A, Höglinger GU, Verhaeghe S, Gire L, Belson S, Escobar-Khondiker M, Poullain P, Oertel WH, Hirsch EC, Dubois B, Ruberg M. Atypical parkinsonism in Guadeloupe: a common risk factor for two closely related phenotypes? Brain. 2007;130:816-27.
24. Axonopathy and amyotrophy in mice transgenic for human four-repeat tau protein. Acta Neuropathol. 2000;99:469–481.
25. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977;229:327-336.
26. de Bruin J, van Oyen H, Van de Poll N. Behavioural changes following lesions of the orbital prefrontal cortex in male rats. Behav Brain Res. 1983;10:209-232.
27. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II: metabolic and functional consequences. J. Neurochem. 1992;59:2056-2062.
28. Greenwood JA, Scott CW, Spreen RC, Caputo CB, Johnson GV. Casein kinase II preferentially phosphorylates human tau isoforms containing an amino-terminal insert. Identification of threonine 39 as primary phosphate acceptor. J.Biol. Chem. 1994;269:4373-4380.
29. Terwel D, Lasrado R, Snauwaert J, Vandeweert E, Van Haesendonck C, Borghgraef P, Van Leuven F. Changed conformation of mutant Tau-P301L underlies the moribund tauopathy, absent in progressive, non-lethal axonopathy of Tau-4R/2N transgenic mice. J. Biol. Chem. 2005;280:3963–3973.
30. Engel T, Goni-Oliver P, Lucas JJ, Avila J, Hernandez F. Chronic litium administration to FTDP-17 tau and GSK-3b overexpressing mice prevents tau hyperphosporylation and neurofibrillary tangle formation, but preformed neurofibrillary tangles do not revert. J Neurochem. 2006;99:1445-1455.
31. The Lund and Manchester Groups. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 1994;57:416-418.
32. McKhann GM, Albert MS, Grossman M et al. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the Work Group on Frontotemporal Dementia and Pick's Disease. Archives of neurology. 2001;58:1803-1809.
33. Greck J, Lautenschlager N, Kurz A. Clinical aspects of frontotemporal dementia. Fortschr Neurol Psychiatr. 2000;68:447-457.
34. Takahashi LK, Kalin NH, Ja V, Sherman JE. Corticotropin-releasing factor modulates defensive-withdrawal and exploratory behavior in rats. Behavioral Neuroscience. 1989;103:648-654.
35. Sunderland T, Linker G, Mirza N, et al.: Decreased beta-amyloid1-42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease. JAMA. 2003;289:2094-2103.
36. Kosik K, Orecchio L, Bakalis S, Neve R. Developmentally regulated expression of specific tau sequences. Neuron. 1989;2:1389-1397.
37. Johnson GV. Differential phosphorylation of tau by cyclic AMP-dependent protein kinase and
38. Kramer JH, Jurik J, Sha SJ et al. Distinctive neuropsychological patterns in frontotemporal dementia, semantic dementia, and Alzheimer disease. Cognitive and behavioral neurology: official journal of the Society for Behavioral and Cognitive Neurology. 2003;16:211-218.
39. Kosik K, Orecchio L, Binder L et al. Epitopes that span the tau molecule are shared with paired helical filaments. Neuron. 1988;1:817-825.
40. Keane J, Calder AJ, Hodges JR, Young AW. Face and emotion processing in frontal variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 2002;40:655-665.
41. Vance C, Al-Chalabi A, Ruddy D, Smith BN, Hu X, Sreedharan J, Siddique T, Schelhaas HJ, Kusters B, Troost D, Baas F, de Jong V, Shaw CE. Familial amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal dementia is linked to a locus on chromosome 9p13.2-21.3. Brain. 2006;129(Pt 4):868-876.
42. Petit-Demouliere B, Chenu F, Bourin M. Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Psychopharmacology. 2005;177:245-255.
43. Tanemura K, Akagi T, Murayama M et al. Formation of filamentous tau aggregations in transgenic mice expressing V337M human tau. Neurobiology of disease. 2001;8:1036-1045.
44. Poorkaj P, Grossman M, Steinbart E et al. Frequency of tau gene mutations in familial and sporadic cases of non-Alzheimer dementia. Archives of neurology. 2001;58:383-387.
45. Frontale Verhaltensveränderungen in R406W Tau transgenen Mäusen. Deutscher Parkinson Kongress 2009, Marburg.
46. Spillantini M, Bird T, Ghetti B. Frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17: a new group of tauopathies. Brain Pathol. 1998;8:387-402.
47. Neary D, Snowden JS, Gustafson L et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998;51:1546-1554.
48. Sperfeld AD, Collatz MB, Baier H et al. FTDP-17: an early-onset phenotype with parkinsonism and epileptic seizures caused by a novel mutation. Ann Neurol. 1999;46:708-715.
49. Lim F, Hernandez F, Lucas JJ, Gomez-Ramos P, Moran MA, Avila J,. FTDP-17 mutations in tau transgenic mice provoke lysosomal abnormalities and Tau filaments in forebrain. Mol. Cell. Neurosci. 2001;18:702–714.
50. Rottscholl R, Lunow M, Jainsch B, de Andrade A, Respondek G, Höllerhage M, Champy P, Oertel W.H., Yamada E, Höglinger G (2011) Gen-Umwelt Interaktion im Maus-Tauopathie- Modell. Deutscher Parkinson Kongress 2011, Kiel.
51. Thiel C, Müller C, Huston J, Schwarting R. High versus low reactivity to a novel environment: behavioural, pharmacological and neurochemical assessments. Neuroscience. 1999;93:243-251.
52. Im Rahmen der Arbeit an der vorliegenden Dissertation sind folgende Veröffentlichungen entstanden bzw. in Vorbereitung: 1.1
53. Dawson HN, Ferreira A, Eyster MV, Ghoshal N, Binder LI, Vitek MP. Inhibition of neuronal maturation in primary hippocampal neurons from tau deficient mice. J. Cell Sci. 2001;114, 1179–1187.
54. Nakagawa Y, Ishibashi Y, Yoshii T, Tagashira E. Involvement of cholinergic systems in the deficit of place learning in Morris water maze task induced by baclofen in rats. Brain Res. 1995;683:209-214.
55. Takahashi H: Late-onset frontotemporal dementia with a novel exon 1 (Arg5His) tau gene mutation. Ann Neurol 2002; 51:525–530.
56. Wilhelmsen KC, Lynch T, Pavlou E et al. Localization of disinhibition-dementia-parkinsonism- amyotrophy complex to 17q21-22. American journal of human genetics. 1994;55:1159-1165.
57. Parkinson N, Ince PG, Smith MO, Highley R, Skibinski G, Andersen PM, Morrison KE, Pall HS, Hardiman O, Collinge J, Shaw PJ, Fisher EM. MRC Proteomics in ALS Study; FReJA Consortium. ALS phenotypes with mutations in CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B). Neurology. 2006;26;67:1074-1077.
58. Tanemura K, Murayama M, Akagi T et al. Neurodegeneration with tau accumulation in a transgenic mouse expressing V337M human tau. J Neurosci. 2002;22:133-141.
59. Lee V, Goedert M, Trojanowski J. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci. 2001;24:1121-1159.
60. Lewis J, McGowan E, Rockwood J et al. Neurofibrillary tangles, amyotrophy and progressive motor disturbance in mice expressing mutant (P301L) tau protein. Nature genetics. 2000;25:402-405.
61. Neumann M, Diekmann S, Bertsch U et al. Novel G335V mutation in the tau gene associated with early onset familial frontotemporal dementia. Neurogenetics. 2005;6:91-95.
62. Pawlak C, Schwarting R. Object preference and nicotine consumption in rats with high vs. low rearing activity in a novel open field. Pharmacol Biochem Behav. 2002;73:679-687.
63. Hammond RS, Tull LE, Stackman RW. On the delay-dependent involvement of the hippocampus in object recognition memory. Neurobiology of Learning and Memory. 2004;82:26-34.
64. Rankin KP, Kramer JH, Miller BL. Patterns of cognitive and emotional empathy in frontotemporal lobar degeneration. Cognitive and behavioral neurology : official journal of the Society for Behavioral and Cognitive Neurology. 2005;18:28-36.
65. Lavenu I, Pasquier F. Perception of Emotion on Faces in Frontotemporal Dementia and Alzheimer's Disease: A Longitudinal Study. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2005;19:37-41.
66. Reed L, Wszolek Z, Hutton M. Phenotypic correlations in FTDP-17. Neurobiol Aging. 2001;22:89-107.
67. Kertesz A, Munoz D. Pick´s disease, frontotemporal dementia, and pick complex: emerging concepts. Archives of Neurology. 1998;55:302-304.
68. Rosen HJ, Pace-Savitsky K, Perry RJ et al. Recognition of emotion in the frontal and temporal variants of frontotemporal dementia. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2004;17:277- 281.
69. Zhang B, Higuchi M, Yoshiyama Y et al. Retarded axonal transport of R406W mutant tau in transgenic mice with a neurodegenerative tauopathy. J Neurosci. 2004;24:4657-4667.
70. Mandelkow E, von Bergen M, Biernat J, Mandelkow EM. Structural Principles of Tau and the Paired Helical Filaments of Alzheimer's. Disease Brain Pathol 2007;17:83–90.
71. Mandelkow E, Schweers O, Drewes G et al. Structure, microtubule interactions, and phosphorylation of tau protein. Ann N Y Acad Sci. 1996;777:96-106.
72. Götz J. Tau and transgenic animal models. Brain research. Brain research reviews. 2001a;35:266-286
73. D'Souza I, Schellenberg GD: tau exon 10 expression involves a bipartite intron 10 regulatory sequence and weak 5 _ and 3 _ splice sites. J Biol Chem 2002; 277: 26587–26599.
74. Kondo J, Honda T, Mori H et al. The carboxyl third of tau is tightly bound to paired helical filaments. Neuron. 1988;1:827-834.
75. Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B. The FAB: a Frontal Assessment Battery at bedside. Neurology. 2000;55(11):1621-1626.
76. Morris HR, Khan MN, Janssen JC et al. The genetic and pathological classification of familial frontotemporal dementia. Archives of neurology. 2001;58:1813-1816.
77. Jope RS, Johnson GV. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends Biochem Sci. 2004;29:95-102.
78. Dere E, Huston JP, De Souza Silva MA. The pharmacology, neuroanatomy and neurogenetics of one-trial object recognition in rodents. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2007;31:673-704.
79. Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR. The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology. 2002;58:1615-1621.
80. Ostojic J, Elfgren C, Passant U et al. The tau R406W mutation causes progressive presenile dementia with bitemporal atrophy. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2004;17:298-301
81. Muyllaert D, Terwel D, Borghgraef P, Devijver H, Dewachter I, Van Leuven F. Transgenic mouse models for Alzheimer's disease: the role of GSK-3B in combined amyloid and tau- pathology. Rev. Neurol. 2006;162:903–907.
82. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD et al. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron. 2003;39:409-421.
83. Egashira N, Tanoue A, Higashihara F et al. V1a receptor knockout mice exhibit impairment of spatial memory in an eight-arm radial maze. Neurosci Lett. 2004;356:195-198.
84. van Herpen E, Rosso S, Serverijnen L et al. Variable phenotypic expression and extensive tau pathology in two families with the novel tau mutation L315R. Ann Neurol. 2003;54:573-581.
85. Grover A, England E, Baker M et al. A novel tau mutation in exon 9 (1260V) causes a four- repeat tauopathy. Exp Neurol. 2003;184:131-140.
86. Lendon C, Lynch T, Norton J et al. Hereditary dysphasic disinhibition dementia: a frontotemporal dementia linked to 17q21-22. Neurology. 1998;50:1546-1555.
87. Lindquist SG, Holm IE, Schwartz M et al. Alzheimer disease-like clinical phenotype in a family with FTDP-17 caused by a MAPT R406W mutation. European Journal of Neurology. 2008;15:377-385.
88. Heutink P, Stevens M, Rizzu P et al. Hereditary frontotemporal dementia is linked to chromosome 17q21-q22: a genetic and clinicopathological study of three Dutch families. Ann Neurol. 1997;41:150-159.
89. Pick A. Über die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie. Prager Medizinische Wochenschrift. Vol. 17, 1892:165-167.
90. Tatebayashi Y, Miyasaka T, Chui DH et al. Tau filament formation and associative memory deficit in aged mice expressing mutant (R406W) human tau. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:13896-13901.
91. Rizzu P, Van Swieten JC, Joosse M, Hasegawa M, Stevens M, Tibben A, Niermeijer MF, Hillebrand M, Ravid R, Oostra BA, Goedert M, van Duijn CM, Heutink P. High prevalence of mutations in the microtubule-associated protein tau in a population study of frontotemporal dementia in The Netherlands. Am J Hum Genet. 1999;64:414–421.
92. Le Corre S, Klafki HW, Plesnila N, Hubinger G, Obermeier A, Sahagun H, Monse B, Seneci P, Lewis J, Eriksen J, Zehr C, Yue M, McGowan E, Dickson DW, Hutton M, Roder HM. An inhibitor of tau hyperphosphorylation prevents severe motor impairments in tau transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006;103:9673–9678.
93. Vogelsberg-Ragaglia V, Bruce J, Richter-Landsberg C, Zhang B, Hong M, Trojanowski JQ, Lee VM-Y. Distinct FTDP-17 missense mutations in tau produce tau aggregates and other pathological phenotypes in transfected CHO cells Mol Biol Cell. 2000;11:4093–4104.
94. Santacruz K, Lewis J, Spires T, Paulson J, Kotilinek L, Ingelsson M, Guimaraes A, DeTure M, Ramsden McGowan E, Forster C, Yue M, Orne J, Janus C, Mariash A, Kuskowski M, Hyman B, Hutton M, Ashe H. Tau suppression in a neurodegenerative mouse model improves memory function. Science. 2005;309:476–481.
95. Spires TL, Orne JD, SantaCruz K, Pitstick R, Carlson GA, Ashe KH, Hyman BT. Region- specific dissociation of neuronal loss and neurofibrillary pathology in a mouse model of tauopathy. Am. J. Pathol. 2006;168:1598–1607.
96. Schindowski K, Bretteville A, Leroy K, Begard S, Brion JP, Hamdane M, Buee L. Alzheimer's disease-like tau neuropathology leads to memory deficits and loss of functional synapses in a novel mutated tau transgenic mouse without any motor deficits. Am. J. Pathol. 2006;169:599– 616.
97. Murrell JR, Koller D, Foroud T. Familial multiple-system tauopathy with presenile dementia is localized to chromosome 17. American journal of human genetics. 1997;61:1131-1138.
98. Snowden JS, Bathgate D, Varma A et al. Distinct behavioural profiles in frontotemporal dementia and semantic dementia. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2001;70:323-332.
99. Ishihara T, Zhang B, Higuchi M, Yoshiyama Y, Trojanowski JQ, Lee VMY. Age-dependent induction of congophilic neurofibrillary tau inclusions in tau transgenic mice. Am J Pathol. 2001b;158:555–562.
100. Spittaels K, Van den Haute C, Van Dorpe J, Bruynseels K, Vandezande K, Laenen I, Geerts H, Mercken M, Sciot R, Van Lommel A, Loos R, Van Leuven F. Prominent axonopathy in the brain and spinal cord of transgenic mice overexpressing four-repeat human tau protein. Am. J. Pathol. 1999; 155:2153–2165.
101. Ishizawa T, Sahara N, Ishiguro K, Kersh J, McGowan E, Lewis J, et al. Co-localization of glycogen synthase kinase-3 with neurofibrillary tangles and granulovacuolar degeneration in transgenic mice. Am J Pathol 2003;163:1057-67.
102. Talbot PR, Lloyd JJ, Snowden JS et al. A clinical role for 99mTc-HMPAO SPECT in the investigation of dementia? Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 1998;64:306- 313.
103. Varani L, Hasegawa M, Spillantini MG, Smith MJ, Murrell JR, Ghetti B, Klug A, Goedert M, Varani G: Structure of tau exon 10 splicing regulatory element RNA and destabilization by mutations of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:8229–8234.
104. Morgan D, Munireddy S, Alamed J, DeLeon J, Diamond DM, Bickford P, Hutton M, Lewis J, McGowan E, Gordon MN. Apparent behavioral benefits of tau overexpression in P301L tau transgenic mice. J Alzheimers Dis. 2008;15:605-614.
105. Götz J, Probst A, Spillantini MG, Schäfer T, Jakes R, Bürki K, Goedert M. Somatodendritic localization and hyperphosphorylation of tau protein in transgenic mice expressing the longest human brain tau isoform. EMBO J. 1995;14:1304–1313.
106. Pennanen L, Welzl H, D'Adamo P, Nitsch RM, Gotz J. Accelerated extinction of conditioned taste aversion in P301L tau transgenic mice. Neurobiol Dis. 2004;15:500 –509.
107. Pennanen L, Wolfer DP, Nitsch RM, Götz J. Impaired spatial reference memory and increased exploratory behavior in P301L tau transgenic mice. Genes Brain Behav. 2006;5:369-79.
108. Glycogen synthase kinase-3 and the Alzheimer-like state of microtubule-associated protein tau.
109. Watts GD, Wymer J, Kovach MJ, Mehta SG, Mumm S, Darvish D, Pestronk A, Whyte MP, Kimonis VE. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet. 2004;36(4):377-81.

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