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Titel: Die klinische Bedeutung der Expression von Pancreatic-duodenal homeobox 1 (Pdx1) und Sonic Hedgehog (Shh) in Gastrinomen des Pankreas und des Duodenums
Autor: Ramerth, Ricarda
Weitere Beteiligte: Fendrich, Volker (PD Dr.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0457
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0457
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-04572
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): The clinical importance of the expression of Pancreatic-duodenal homeobox 1(Pdx1)and Sonic hedgehog (Shh) in duodenal and pancreatic gastrinomas

Dokument

Schlagwörter:
gastrinoma, Bauchspeicheldrse, Zwölffingerdarmgeschwür, Zwölffingerdarm, Expression, MEN <A, Pankreaslinksresektion, Zollinger-Ellison-Syndrom, Gastrin, Gastrinom, Hedgehog <Gen>, Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie, Neuroendokrine Tumore

Zusammenfassung:
Gastrinome gehören zu den neuroendokrinen Tumoren und sind eine sehr seltene Tumorart. Dies ist sicher in Grund, weshalb Gastrinome zwar schon seit 1955 bekannt und noch immer nicht ausreichend erforscht sind. Ihre Klinik wird als Zollinger-Ellison-Syndrom zusammengefasst, das sporadisch und im Rahmen einer genetischen Erkrankung, dem MEN1-Syndrom, auftreten kann. Patienten leiden nicht nur unter Reflux, Ulcera und Diarrhoen, sie müssen auch die potentielle Metastasierung, die zu 60% stattfindet, fürchten. Heilen lässt sich das ZES nur durch die komplette Resektion der Tumoren, die zu 50 - 70% in der Duodenalwand und zu 30 – 50% im Pankreas liegen. Leider sind bei Erstdiagnose häufig bereits Metastasen vorhanden, die den wichtigsten Prognosefaktor darstellen. Bislang war es nicht möglich, von den Metastasen auf die Lokalisation des Primarius zu schließen, was der Anstoß für diese Arbeit war. Für diese Dissertation stand eine der größten Datenbanken für neuroendokrine Tumore zur Verfügung, die in der Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Philipps-Universität Marburg seit 1987 geführt wird. Trotz dieser verhältnismäßig langen Beobachtungsphase konnten bis August 2008 nur 35 Patienten mit einem Gastrinom in die Datenbank aufgenommen werden, wobei nur bei 28 von ihnen ausreichend Gewebe zu Studienzwecken gewonnen werden konnte; davon waren 15 Tumore duodenale Gastrinome, 11 pankreatische Gastrinome und 2 waren Lymphknotenmetastasen eines unbekannten Primarius. Dies ist eine sehr kleine Fallzahl verglichen mit anderen Tumorentitäten wie zum Beispiel das Pankreaskarzinom, macht aber noch einmal die Rarität von Gastrinomen deutlich. Die Gewebe der Patienten wurden immunhistochemisch aufgearbeitet und hinsichtlich der Anfärbbarkeit mit dem Transkriptionsfaktor Pdx1 (Pancreatic and Duodenal homeoboX gene 1) und einem Liganden des Hedgehog Signalwegs, Sonic Hedgehog (Shh), untersucht. Pdx1 ist ein Transkriptionsfaktor, der vor allem in der embryonalen Entwicklung des Pankreas eine tragende Rolle spielt und auch im adulten Pankreas noch in den Inselzellen nachweisbar ist, wo er maßgeblich an der Expression von Insulin beteiligt ist. Das PDX1-Gen des Menschen liegt auf Chromosom 13q12.1. Shh liegt auf Chromosom 7q36 und gehört mit Indian Hedgehog (Ihh) und Desert Hedgehog (Dhh) zu den drei Liganden des Hedgehog-Signalwegs, der zu den am besten erforschten Signalwegen des Menschen gehört. Er spielt eine wichtige Rolle in der Zelldifferenzierung und Organogenese und ein Fehler wird mit der Entstehung verschiedener Tumore in Zusammenhang gebracht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Pdx1 in 100% aller pankreatischen Gastrinome und ihrer Metastasen und in keinem duodenalen Gastrinom nachweisbar war. Shh hingegen war in 100% aller duodenalen und in keinem der pankreatischen Gastrinome zu finden. In beiden Lymphknotenmetastasen unklarer Primarien konnte Shh nachgewiesen werden, so dass postuliert werden kann, dass es sich dabei am ehesten um Metastasen eines duodenalen Gastrinoms gehandelt haben muss. Wir hoffen, dass dieser Umstand in der Zukunft dazu führen kann, dass Lymphknotenmetastasen eines unklaren Primarius sicher einem Ursprungsorgan zugeordnet werden können, was auf die Invasivität der chirurgischen Therapie einen immensen Einfluss haben könnte. Ein Problem dieser Arbeit stellt sicher die niedrige Fallzahl dar. Allerdings ist es aufgrund der Seltenheit der Tumoren sehr schwer, deutlich größere Fallzahlen zusammenzutragen.

Summary:
Gastrinomas are counted among the neuroendocrine tumors and are quite rare. This is surely one of the most reasons, why gastrinomas are still not sufficiently researched, although they are known since 1955. Their clinic is summarized as Zollinger-Ellison-Syndrome (ZES), which can occur sporadically and as part of a genetic disease, the MEN1 syndrome. Patients suffer not only from reflux, ulcers and diarrhea; they must also fear metastasis, which occur in 60%. Healing can only be achieved by complete resection of the tumors, which are to 50-70% in the duodenal wall and to 30-50% in the pancreas. Unfortunately, at diagnosis metastases often already exist, which are the most important prognostic factor. So far, it was not possible to conclude from the metastases to the localization of the primaries, what was the impetus for this work. For this dissertation one of the largest databases of neuroendocrine tumors was used, which is collected in the Visceral, Thoracic and Vascular Surgery, Philipps-University Marburg since 1987. Despite this relatively long observation periods to be included in the database until August 2008, only 35 patients with a gastrinoma has been included, and from only 28 patient it was possible to obtain enough tissue for study, of which 15 were duodenal gastrinomas, 11 pancreatic gastrinomas, and 2 patients had lymph node metastases of unknown primaries. This is a very small number of cases compared with other tumors such as pancreatic cancer, which underlines the rarity of gastrinomas once again. The tissues of the patients were processed by immunohistochemistry and were stained with the transcription factor Pdx1 (Pancreatic and duodenal homeobox gene 1) and a ligand of the Hedgehog signaling pathway, Sonic Hedgehog (Shh). Pdx1 is a transcription factor, which plays a major role especially in the embryonic development of the pancreas and also in the adult pancreas, where it is detectable in the islet cells and is involved in the expression of insulin. The PDX1 gene is located on chromosome 13q12.1 of human. Shh is located on chromosome 7q36 and is, with Indian Hedgehog (Ihh) and Desert Hedgehog (Dhh), part of the Hedgehog signaling pathway, which is one of the best understood signaling pathways in humans. It plays an important role in cell differentiation and organogenesis and is brought into connection with the development of various tumors. In this study it could be improved, that Pdx1 was detected in 100% of pancreatic gastrinomas and their metastases and was not found in any of duodenal gastrinomas. Shh, however, was found in 100% of all duodenal and not found in any of pancreatic gastrinomas. In both lymph node metastases of unknown primaries could be detected Shh. This leads to presumption that they must have been metastases of duodenal gastrinomas. We hope that in future these findings could help to identify lymph node metastases of an unknown primary, which could help to decrease the invasiveness of the surgical treatment. One problem of this dissertation is surely the low number of cases, but, due to the rarity of the tumor, it would be very difficult to collect much larger number of cases.


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