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Titel:Nerve Growth Factor (NGF) vermitteltes Überleben pulmonaler Plasmazellen in der Atemwegsentzündung des murinen allergischen Asthma bronchiale
Autor:Abram, Melanie
Weitere Beteiligte: Bölker, Michael (Prof.)
Veröffentlicht:2009
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2009/0703
DOI: https://doi.org/10.17192/z2009.0703
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2009-07038
DDC:570 Biowissenschaften, Biologie
Titel(trans.):Nerve Growth Factor (NGF) mediated survival of pulmonary plasma cells in a mouse model of allergic asthma
Publikationsdatum:2010-03-16
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Immunologie, Plasma cell, Allergisches Asthma, Immunology, Neurotrophins, Neurotrophine, Allergic asthma, Plasmazellen

Zusammenfassung:
Die humorale Immunantwort spielt eine essentielle Rolle in der Pathogenese chronischer Entzündungen. Innerhalb des allergischen Asthma bronchiale, einer chronischen Entzündung der Atemwege, spielt die Bildung Allergen-spezifischer Antikörper bei der Initiierung des allergischen Entzündungsprozesses eine zentrale Rolle. Die Regulation der lokalen Antikörperproduktion über die Lebensdauer der Antikörper-sezernierenden Zellen, den Plasmazellen, und die damit verbundene Chronifizierung der Immunantwort stellt eine zentrale Fragestellung innerhalb allergischer Erkrankungen dar. Die Lebensdauer von Plasmazellen ist dabei abhängig von gewebsspezifischen Signalen aus dem umgebenden Mikromilieu. Diese vermitteln in ihrer Gesamtheit das Überleben der Zellen und werden daher als Überlebensnische bezeichnet. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Abhängigkeit teilungsinaktiver Plasmazellen von spezifischen Mikromileu der allergischen Atemwegsentzündung untersucht. Mit Hilfe durchflusszytometrischer und molekularbiologischer Methoden konnten die lokal produzierten Neurotrophine NGF und NT3 als Überlebensfaktoren für die lokalen Plasmazellen der allergischen Atemwegsentzündung identifiziert in vitro werden. Das Überleben der mit NGF oder NT3 kultivierten Plasmazellen konnte mit einer verstärkten mRNA Expression antiapoptotischer Proteine wie Bcl2, XBP1 und RelA/p65 assoziiert werden. Untersuchungen im Mausmodell des allergischem Asthma bronchiale zeigten weiterhin den direkten Einfluss des NGF-spezifischen TrkA-Rezeptors auf die lokale Allergen-spezifische Antikörperproduktion in der Lunge. Basierend auf dem Konzept der Überlebensnische für das Überleben von Plasmazellen konnte so innerhalb dieser Arbeit erstmals die Regulation der lokalen Antikörperproduktion in der allergischen Atemwegsentzündung des Asthma bronchiale näher charakterisiert werden.

Summary:
Allergen-specific antibodies play a pivotal role in the induction and maintenance of allergic airway inflammation. During secondary immune responses, plasma cell survival and antibody production is mediated by extrinsic factors provided by the local environment (survival niches). It is unknown if neurotrophins, a characteristic marker of the allergic airway inflammation, influence plasma cell survival in the lung. Using a mouse model of allergic asthma, we found that plasma cells from the lung and spleen are distinct subpopulations exhibiting differential expression patterns of neurotrophins and their receptors (Trks). In vitro, the nerve growth factor (NGF) and neurotrophin-3 (NT3) led to a dose dependent increase in viability of isolated pulmonary plasma cells due to up-regulation of the antiapoptotic Bcl2 pathway. In parallel, the expression of transcription factors that stimulate the production of immunoglobulins (x-box binding protein 1 and NF-kB subunit RelA) was enhanced in plasma cells treated with NGF and NT3. These findings were supported in vivo: When the NGF pathway was blocked by intranasal application of a selective TrkA-inhibitor, sensitized mice showed reduced numbers of pulmonary plasma cells and developed lower levels of allergen-specific and total serum IgE in response to ovalbumin inhalation. This suggests that in the allergic airway inflammation, NGF/TrkA-mediated pulmonary IgE production contributes significantly to serum-IgE levels. We conclude that the neurotrophins NGF and NT3 act as survival factors for pulmonary plasma cells and thus are important regulators of the local antibody production in the allergic airway disease.


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