IL-4 Rezeptor α Polymorphismen und IL-4 sowie IFN-γ mRNA-Expression in MALT-Lymphomen des Magens

Die Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (Lymphome vom MALT-Typ) entwickeln sich aus sekundärem lymphatischen Gewebe. Im Magen entsteht dieses sekundäre MALT als Folge einer chronischen Infektion mit Helicobacter pylori. Die MALT-Lymphome des Magens machen etwa 8 % aller Non-Hodgkin...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Schnitzer, Natascha
Beteiligte: Neubauer, Andreas (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (Lymphome vom MALT-Typ) entwickeln sich aus sekundärem lymphatischen Gewebe. Im Magen entsteht dieses sekundäre MALT als Folge einer chronischen Infektion mit Helicobacter pylori. Die MALT-Lymphome des Magens machen etwa 8 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. MALT-Lymphompatienten sind in mehr als 90 % der Fälle mit H. pylori infiziert und mittels Eradikation von H. pylori kann in vielen Fällen eine Regression des Lymphoms erreicht werden. Nichtneoplastische tumorinfiltrierende CD4 positive T-Lymphozyten (T-Helferzellen, TH-Zellen) reagieren spezifisch mit dem infizierenden H. pylori-Stamm und unterstützen in der Folge die Proliferation der B-Zellen des MALT-Lymphoms. Auf der Grundlage von Zellkulturversuchen und Zytokinexpressionsuntersuchungen wurde vermutet, dass die Hilfe der tumorinfiltrierenden TH-Zellen für die MALT-Lymphomzellen über die Sekretion von TH2-Zytokinen erfolgt. TH-Zellen können nach ihrem Zytokinproduktionsprofil in TH1- und TH2-Zellen differenziert werden; als Markerinterleukine gelten Interferon-γ (IFN-γ) für TH1-Zellen bzw. Interleukin-4 (IL-4) für TH2-Zellen. TH1- und TH2-Zellen können als polarisierte Formen der spezifischen Immunantwort angesehen werden; die deutlichsten Ausprägungen der TH1/TH2-Dichotomie finden sich in chronischen Erkrankungsstadien. Die Erkrankungen des atopischen Formenkreises, insbesondere das Asthma bronchiale, wurden als sicher TH2-vermittelt erkannt. Viele Untersuchungen konnten eine Assoziation zwischen dem Asthma bronchiale und Polymorphismen im IL-4 Rezeptor α (IL-4Rα) nachweisen. Aufgrund dieser Assoziation und der Tatsache, dass IL-4 seine Wirkung (u.a. die TH2-Zellantwort induzierende) über den IL-4Rα entfaltet, sowie Hinweisen auf eine gesteigerte Signaltransduktion über den Rezeptor bei Vorliegen von IL-4Rα Polymorphismen, wurde postuliert, dass sich (einzelne) IL-4Rα Polymorphismen begünstigend auf die Entwicklung einer TH2-Zellantwort auswirken könnten. Unter der Annahme, dass die Entwicklung von MALT-Lymphomen mit einer lokalen TH2-Zellantwort einhergeht und in Anbetracht der Assoziation einzelner IL-4Rα Polymorphismen mit TH2-vermittelten Erkrankungen, wurden 99 MALT-Lymphompatienten und 120 Kontrollpersonen mittels einer allelspezifischen Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf das Vorliegen der sieben bekannten IL-4Rα Polymorphismen untersucht. Bisher liegen nur wenige Daten zur Expression von Interleukinprofilen in MALT-Lymphomen vor. Deshalb wurde die mRNA Expression von IFN-γ in je 15 und von IL-4 in je sieben MALT-Lymphomen und H. pylori-Gastritiden mittels einer quantitativen Real-Time-PCR untersucht. Die Validierung der Ergebnisse der allelspezifischen PCR erfolgte mittels Sequenzierung und ergab eine 100%ige Übereinstimmung, darüber hinaus korrelieren die erhobenen Allelfrequenzen der Kontrollgruppe mit den bekannten Allelfrequenzen in Normalpopulationen. Die Ergebnisse der Real-Time-PCR waren ebenfalls valide reproduzierbar, wie anhand von Intra- und Interassays gezeigt werden konnte. Es zeigte sich keine Assoziation eines IL-4Rα Polymorphismus mit dem Vorliegen von MALT-Lymphomen. Sollte in Lymphomen vom MALT-Typ ein TH2-Zytokinprofil vorliegen, scheinen andere Mechanismen bzw. Prädispositionen als IL-4Rα Polymorphismen diese Polarisierung zu bedingen. Die Real-Time-PCR zeigte bezüglich der IFN-γ und IL-4 mRNA-Expression in MALT-Lymphomen und H. pylori-Gastritiden keine Unterschiede: bei fehlendem IL-4 Nachweis wurde IFN-γ konstant nachgewiesen. Da die H. pylori-Gastritiden als TH1-assoziierte Erkrankungen gelten und IL-4 in den MALT-Lymphomen nicht nachzuweisen war, sprechen die hier vorgelegten Daten für das Vorliegen eines TH1-Zytokinprofils in Lymphomen vom MALT-Typ. Dieses Ergebnis steht im Widerspruch zu Zellkulturversuchen und theoretischen Überlegungen, die eine TH2-Immunantwort in MALT-Lymphomen nahe legen, passt sich aber gut ein in eine Reihe von Untersuchungen, die in Bezug auf den direkten Zytokinnachweis in MALT-Lymphomen ebenfalls zu dem Ergebnis einer IFN-γ/(TH1) Dominanz kommen. Zurzeit kann nicht abschließend beurteilt werden, ob die Lymphome vom MALT-Typ zu den mit einer polarisierten TH-Immunantwort einhergehenden Erkrankungen gehören. Unbestritten bleibt jedoch, dass die MALT-Lymphom-B-Zellen auf eine Form der T-Zellhilfe durch die tumorinfiltrierenden TH-Zellen angewiesen sind. Die aktuelleren Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass dieses Phänomen vor allem in frühen Stadien des MALT-Lymphoms relevant ist und mit dem Auftreten von genetischen Aberrationen wie der Translokation (1;18) an Bedeutung verliert.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0694