Bestimmung des immunologischen Therapieeffekts und der Sicherheit der Vakzinierung mit dem anti-idiotypischen murinen monoklonalen Antikörper mAb ACA125 (Anti-Id OC125) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom stellt die zweithäufigste maligne Erkrankung des weiblichen Genitaltraktes dar und betrifft 10 bis 25 % aller Patientinnen mit gynäkologischen Karzinomen. Aufgrund der häufig späten Diagnose – bei Diagnosestellung befinden sich bereits über 50 % der Patientinnen im FIGO-III- und...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Giffels, Patrick
Beteiligte: Wagner, Uwe (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Das Ovarialkarzinom stellt die zweithäufigste maligne Erkrankung des weiblichen Genitaltraktes dar und betrifft 10 bis 25 % aller Patientinnen mit gynäkologischen Karzinomen. Aufgrund der häufig späten Diagnose – bei Diagnosestellung befinden sich bereits über 50 % der Patientinnen im FIGO-III- und 20 % bereits im FIGO-IV-Stadium – ist das Ovarialkarzinom mit einer extrem schlechten Prognose verbunden. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv sind die therapeutischen Optionen begrenzt. Dies führte in den letzten Jahren zur Entwicklung verschiedener immuntherapeutischer Behandlungsstrategien. Eine dieser Strategien besteht in der Impfung mit anti-idiotypischen Antikörpern (Ab2), die auf Nils Jernes Immun-Netzwerk-Hypothese basiert. Dieser Theorie zufolge enthalten die variablen Antigenbindungsregionen von Antikörpern (Ab1) idiotypische Determinanten, die immunogen sind und die Bildung von so genannten anti-idiotypischen Antikörpern induzieren (Ab2). Es liegen mehrere Studien zur Behandlung des Ovarialkarzinoms mit einem monoklonalen murinem Ab2 mit der Bezeichnung mAb ACA125 (monoklonaler anti-idiotypischer Antikörper ACA125) vor. Dieser Antikörper imitiert als sog. „internal image“-Antikörper das CA125-Antigen funktionell und induziert in vitro wie auch im Tierversuch sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Anti-CA125-Immunität. Wird das CA125-Antigen auf Ovarialkarzinomzellen exprimiert, richtet sich die durch den anti-idiotypischen Antikörper ACA125 ausgelöste Immunantwort somit gegen das CA125-Antigen. Die vorliegende Arbeit stellt die Ergebnisse und Schlussfolgerungen einer multizentrischen offenen klinischen Prüfung der Phase Ib/II dar, die zur Bewertung des immunologischen Therapieeffekts und der Sicherheit der Vakzinierung mit dem monoklonalen anti-idiotypischen Antikörper ACA125 bei insgesamt 119 Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv durchgeführt wurde. Als Studienmedikation wurde der monoklonale anti-idiotypische Antikörper ACA125 (2 mg) zunächst vier Mal im Abstand von 2 Wochen, dann monatlich intramuskulär in den Glutealmuskel injiziert. Die Dauer der Behandlung war vom klinischen Verlauf abhängig. Hinsichtlich der Ergebnisse zur Beurteilung der Wirksamkeit konnte bei einem beträchtlichen Prozentsatz der Patientinnen (81 von 119; 68,1 %) durch die Vakzination mit ACA125 eine positive spezifische humorale anti-anti-idiotypische Ab3-Antwort induziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass diese Patientinnen im Vergleich zu denen mit einer negativen Ab3-Antwort signifikant (p < 0,0001) länger überlebten (mediane Überlebenszeit: 23,4 Monate gegenüber 4,9 Monate) und somit für die Behandlung mit ACA125 ein klarer Therapienutzen bestand. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich bei 39,5 % der Patientinnen eine spezifische anti-CA125-Reaktion gegen humane Ovarialkarzinomzelllinien (OAW42) auslösen ließ. Bei einer Untergruppe von 18 Patientinnen fand sich bei 50 % ebenfalls eine positive zelluläre Immunantwort, die sich in einer entsprechenden Induktion der zellvermittelten Zytotoxizität äußerte. Hinsichtlich der Ergebnisse zur Sicherheit wurde die wiederholte Vakzination mit ACA125 im Allgemeinen gut vertragen. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse mit kausalem Zusammenhang zur Applikation von ACA125 auf. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse mit kausalem Zusammenhang zur Applikation von ACA125 waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen somit, dass die Vakzination mit einem geeigneten Ab2 eine wirksame und sichere Methode zur Erzeugung einer spezifischen Immunität gegenüber einem primär nicht immunogenen tumorassoziierten Antigen wie ACA125 darstellt, obwohl Krebspatientinnen allgemein, insbesondere aber nach einer Chemotherapie, immungeschwächt sind. Die Ergebnisse dieser Studie sind somit sehr ermutigend und können als ein starker Beleg für die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von ACA125 in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs angesehen werden. Da das in dieser Studie untersuchte Kollektiv aus Patientinnen bestand, deren Ovarialkarzinom bereits mit verschiedenen antitumoralen Therapien vorbehandelt war, und ein hoher Anteil der Patientinnen mit progredienter Grunderkrankung die Behandlung mit ACA125 als letzte Therapieoption erhielten, erscheint eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie zur immunologischen Konsolidierung gerechtfertigt, um mehr Informationen über das klinische und immunologische Ansprechen auf die Behandlung mit ACA125 sowie die Sicherheit dieses monoklonalen Antikörpers zu erlangen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0428