Cathelizidine als Immunmodulatoren der angeborenen Immunität

Ziel dieser Arbeit war es, die Funktion der antimikrobiellen Peptide LL-37/hCAP18 und CRAMP während einer bakteriellen Infektion der Lunge zu untersuchen. Zunächst wurde festgestellt, dass CRAMP, genauso wie LL-37/hCAP18, bei einer Infektion des Respirationstrakts von Mäusen in erhöhten Konzentrat...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Kändler, Kerstin
Beteiligte: Bals, Robert (Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2006
Innere Medizin
Schlagworte:
LPS
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Ziel dieser Arbeit war es, die Funktion der antimikrobiellen Peptide LL-37/hCAP18 und CRAMP während einer bakteriellen Infektion der Lunge zu untersuchen. Zunächst wurde festgestellt, dass CRAMP, genauso wie LL-37/hCAP18, bei einer Infektion des Respirationstrakts von Mäusen in erhöhten Konzentrationen im Atemwegssekret vorliegt. Die Expression von CRAMP konnte in Epithelzellen, Makrophagen und neutrophilen Granulozyten nachgewiesen werden. Um die antimikrobielle Aktivität von CRAMP in vivo nachzuweisen, wurden Mäuse, bei denen das Gen für CRAMP zerstört ist (KO), infiziert und der Verlauf der Infektion mit Wildtyp (WT) Tieren verglichen. Es konnte allerdings kein Unterschied in der Klärung einer akuten bakteriellen Infektion der Lunge nachgewiesen werden. Deswegen wurden als nächstes die immunmodulatorischen Funktionen von LL-37 und CRAMP untersucht. Es zeigte sich, dass LL-37 und CRAMP die Zytokinabgabe von neutrophilen Granulozyten, Makrophagen und Dendritischen Zellen durch LPS hemmt. Der Einfluss von LL-37 auf die Aktivierung von Dendritischen Zellen wurde daraufhin weiter untersucht. Es zeigte sich, dass LL-37 auch die Aktivierung durch die TLR2 und TLR5 Liganden, LTA und Flagellin, nicht jedoch die durch Zytokine hervorgerufene Aktivierung hemmt. Dendritische Zellen wurden in ihrer Zytokinabgabe, Expression von costimulatorischen Molekülen und ihrer Fähigkeit naive T-Zellen zu aktivieren gehemmt. Um die Bedeutung dieser Funktionen in vivo nachzuweisen, wurden CRAMP KO und WT Mäuse in zwei Sepsismodellen verglichen. In beiden Modellen hatten CRAMP KO Mäuse eine erhöhte Letalität. Bei einem chronischen P. aeruginosa Infektionsmodell der Lunge zeigte sich jedoch ein überraschender Phänotyp der CRAMP KO Mäuse: Sie waren in der Lage die Bakterien schneller aus ihren Lungen zu klären als WT Mäuse. Um dies zu erklären, wurden neutrophile Granulozyten und Makrophagen aus WT und CRAMP KO Mäusen isoliert und auf ihre Aktivierbarkeit durch LPS untersucht, wobei jedoch kein Unterschied festgestellt werden konnte. Die beobachteten Effekte stammen daher von dem bei einer Infektion abgegebenem CRAMP, das Immunzellen hemmt, um so die Gefahr einer Sepsis zu minimieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Cathelizidine LL-37/hCAP18 und CRAMP weit reichende immunmodulatorische Funktionen besitzen und bei einer bakteriellen Infektion nicht auf ihre antimikrobielle Funktion beschränkt sind. Die durchgeführten Infektionsversuche legen sogar nahe, dass die antimikrobielle Aktivität von CRAMP bei Klärung einer bakteriellen Infektion der Lunge keine wesentliche Rolle spielt. Dagegen konnte die immunmodulatorische Funktion von CRAMP bei Sepsis und chronischer Lungeninfektion in vivo nachgewiesen werden.