Genexpressionsanalysen in Neuroblastomen: Verlust des FYN-Signalwegs in Stadium 4

Das Neuroblastom ist der dritthäufigste pädiatrische maligne Tumor und für etwa 15 % der Todesfälle durch Krebserkrankungen im Kindesalter verantwortlich. Klinisch imponiert das Neuroblastom in erster Linie durch seine ausgeprägte Heterogenität, die sich auch in einer unterschiedlich raschen Tumorpr...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Nielsen, Dirk
Beteiligte: Eilers, Martin (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Molekularbiologie und Tumorforschung
Schlagworte:
FYN
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Das Neuroblastom ist der dritthäufigste pädiatrische maligne Tumor und für etwa 15 % der Todesfälle durch Krebserkrankungen im Kindesalter verantwortlich. Klinisch imponiert das Neuroblastom in erster Linie durch seine ausgeprägte Heterogenität, die sich auch in einer unterschiedlich raschen Tumorprogression widerspiegelt. Patienten mit Tumoren des Stadiums 4 werden im Vergleich zu Patienten mit Tumoren des Stadiums 1 unter anderem mit agressiven Hochdosischemotherapien behandelt und haben dennoch eine drastisch reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit. Mit Hilfe von Microarray-Analysen wurden in 40 primären, nicht MYCN amplifizierten Tumorproben der Stadien 1 und 4 jeweils die Expressionen von 4608 Genen miteinander verglichen. Ziel war es, unterschiedlich exprimierte Gene zu diskriminieren und die molekularbiologische Pathologie des Neuroblastoms besser zu verstehen. Es konnte gezeigt werden, dass zwischen beiden Stadien 24 Gene signifikant unterschiedlich exprimiert werden (angepasster p-Wert < 0,05). 12 weitere Gene hatten einen angepassten p-Wert zwischen p=0,05 und 0,2. Unter diesen Genen befand sich eine Gruppe von Genen, denen gemeinsam ist, dass sie durch die Nicht-Rezeptor- Tyrosinkinase Fyn und das Aktin-Zytoskelett in einen gemeinsamen Signalweg involviert sind. Die Gene FYN, &#945;-catenin (CTNNA1), Neuronales Zell- Adhäsionsprotein (NRCAM) und Aktinfilament-bindendes Protein (AFAP) waren im fortgeschrittenen Tumorstadium 4 kollektiv herunterreguliert. Die Expression und Identität bedeutender Gene wurden durch Real-time-RT-PCRs, Northernblot und Gen-Sequenzierungen validiert. In weiterführenden Experimenten der Arbeitsgruppe Eilers aus dem Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung, Marburg, konnten die Ergebnisse dieser Arbeit durch weiterführende Westernblot-Analysen und transiente Transfektionen in humanen Neuroblastomzelllinien bestätigt und näher beleuchtet werden. In humanen Neuroblastom-Zelllinien konnte die AG Eilers unter anderem zeigen, dass die Expression aktiver Fynkinase zur Induktion von Neuritenwachstum und zum Ausstieg aus dem Zellzyklus führt. Die genetischen Faktoren, die zur Herunterregulation der FYN-Expression in fortgeschrittenen Neuroblastomstadien führen, sind bis heute unklar. Fynkinase wurde jedoch bereits zuvor durch andere Arbeitsgruppen ursächlich mit Differenzierung, Neuritenextension und Zelladhäsion in Verbindung gebracht. Da aktives Fyn einen positiven Krankheitsverlauf von Neuroblastomen zu fördern scheint, könnte es für zukünftige therapeutische Interventionen gegebenenfalls sinnvoll sein, Faktoren auszuschalten, die ansonsten von Fyn direkt oder indirekt inhibiert werden.