Hormonelle Regulation der Enzymaktivität, Proteinexpression und Bedeutung der Neutralen Endopeptidase in Zelllinien der benignen Prostatahyperplasie und des Prostatakarzinoms

Die humane Prostata ist eines der am häufigsten von benignen und malignen Erkrankungen betroffenen Organe des Mannes. Viele Fragen bezüglich der Ätiologie und Pathogenese dieser Veränderungen sind bislang noch ungeklärt. Unsere Untersuchungen sollten die bisher wenig untersuchten stromalen Zelllinie...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Gillen, Sonja
Beteiligte: Aumüller, Gerhard (Prof.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Anatomie und Zellbiologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Beschreibung
Zusammenfassung:Die humane Prostata ist eines der am häufigsten von benignen und malignen Erkrankungen betroffenen Organe des Mannes. Viele Fragen bezüglich der Ätiologie und Pathogenese dieser Veränderungen sind bislang noch ungeklärt. Unsere Untersuchungen sollten die bisher wenig untersuchten stromalen Zelllinien insbesondere im Hinblick auf die Expression und Aktivität der Neutralen Endopeptidase, einem integralen Membranenzym, dem eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression sowohl der benignen Prostatahyperplasie als auch des Prostatakarzinoms zugesprochen wird, genauer untersuchen. Und in weiteren Versuchen sollte die Aktivität des Enzyms und das Proliferationsverhalten der stromalen sowie auch der epithelialen Zelllinie nach Inkubation mit verschiedenen Botenstoffen beobachtet werden. Zusammengefasst zeigen unsere Untersuchungen sowohl in Proteinexpression als auch in der Aktivität des Enzyms eine ungefähr um 25 % geringere Expression bzw. Aktivität der NEP in stromalen Zelllinien verglichen mit der Androgen-abhängigen PC Zelllinie LNCaP. Ein wesentlicher Befund ist, dass die Stromazellen der Prostata, auf die in unseren Untersuchungen ein besonderes Augenmerk gelegt worden war, kaum auf parakrine Stimulation reagieren. Lediglich die Stimulation mit IL-1ß und Pro-Calcitonin führte zu geringen Proliferationssteigerungen, während die Aktivität der NEP stets unverändert blieb. Vielleicht ist hier das Fehlen von epithelialen Zellen, die als parakrine Mediatoren wirken können von Bedeutung. Bei der Interpretation der Befunde nach in vitro-Behandlung der Zellen mit Steroidhormonen, Neuropeptiden und Cytokinen fällt auf, dass die Aktivität der NEP in den LNCaP-Zellen sich häufig gegenläufig zur Proliferation verhält. Dies könnte daran liegen, dass durch die Proliferation eine relative Unterversorgung der Zellen mit dem Stimulans eintritt oder eine gesteigerte Aktivität der Neutralen Endopeptidase zu einer vermehrten Inaktivierung der proliferationssteigernden Substanzen bzw. der Proliferation der Zellen führt. Damit würde die von Papandreou und Mitarbeitern aufgestellte Hypothese bestätigt. Diese Befunde betreffen jedoch nur die androgensensitiven LNCaP-Zellen; die androgen-insensitiven DU-145- und PC-3-Zellen reagierten kaum auf die in vitro-Stimulation. Die zu Anfang beschriebene Hypothese Papandreou et al. (1998), dass eine erhöhte parakrine Stimulation von Prostata-Karzinomzellen infolge verminderter Expression der NEP an der Zelloberfläche und daher kontinuierlichem Einwirken der parakrinen Neuropeptide führt, konnte somit nur für die Androgen-sensitive LNCaP-Zelllinie bestätigt werden und scheint auf die stromale Zelllinie nicht zu zu treffen. Wenn man die wichtige Rolle der NEP in Bezug auf die Inaktivierung entzündlicher Proteine, Neuropeptide bedenkt, kann man annehmen, dass in bestimmten Geweben besonders bei verminderter Aktivität der NEP ebensolche Proteine erhöhte Konzentrationen erreichen können. Diese Neuropeptide nun können Signaltransduktionswege initiieren, die die Gewebezusammensetzung verändern, wie es bereits für das PC und die BPH beschrieben wurde. Unsere Ergebnisse zeigten, dass das Neuropeptid Calcitonin, nicht nur auf die Progression des PC einen Einfluss zu haben scheint sondern in besonderem Maße auch auf die Progression der BPH. Zu Beginn der Arbeit wurden die verschiedenen konservativen Therapie-Optionen der BPH und PC beschrieben. Insgesamt sind die Ergebnisse der konservativen Therapie bislang sehr unbefriedigend und dienen primär der Symptomlinderung, ohne die Weiterentwicklung der Erkrankungen zu verhindern. Es hat sich gezeigt, dass keiner der Therapie-Ansätze die Progression der Erkrankungen zu verhindern vermag. Die vorliegende Arbeit sollte einen kleinen Einblick in die unterschiedlichen Reaktionen der stromalen und epithelialen Zelllinien auf verschiedenen Stimulantien und im weitesten Sinne auch auf Therapeutika aufzeigen. Weitere Studien sollten folgen, um den Pathomechanismus der beiden Erkrankungen noch besser verstehen zu können und somit zu neuen Therapie-Ansätzen zu gelangen.