Biologische Effekte eines CD82-spezifischen monoklonalen Antikörpers auf die normale und maligne Hämatopoese

Tetraspanine sind eine Gruppe transmembranärer Proteine mit charakteristischem Aufbau, die in variabler Expression auf nahezu allen humanen Zellen vorkommen. Ihre Funktionen sind sehr vielfältig, aber noch immer nicht abschließend geklärt. Eine Hauptfunktion der Tetraspanine ist jedoch die Regulatio...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Härle, Tobias
Beteiligte: Neubauer, Andreas (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Tetraspanine sind eine Gruppe transmembranärer Proteine mit charakteristischem Aufbau, die in variabler Expression auf nahezu allen humanen Zellen vorkommen. Ihre Funktionen sind sehr vielfältig, aber noch immer nicht abschließend geklärt. Eine Hauptfunktion der Tetraspanine ist jedoch die Regulation der Interaktion von Zellen durch eine Beeinflussung der Stabilität und Kooperation multimerer Proteinkomplexe auf der Zelloberfläche. Über ihre Rolle in der Hämatopoese ist bisher nur wenig bekannt. Das Tetraspanin CD82 ist bekannt für seinen inhibierenden Einfluss auf das Metastasierungsverhalten zahlreicher solider Tumoren. Zudem besitzt es die Fähigkeit zur Auslösung eines kostimulatorischen Signals bei der T-Zell-Aktivierung. Obwohl CD82 auf hämatopoetischen Progenitorzellen und leukämischen Zellen stark exprimiert wird, war dessen Funktion in der Hämatopoese bisher unklar. Ziel dieser Studie war es daher, Erkenntnisse über die mögliche Bedeutung dieser Expression von CD82 auf unreifen normalen und vergleichend auf malignen Progenitoren zu gewinnen. Da bislang kein natürlicher Ligand für CD82 bekannt ist, wurde hierzu ein Antikörpermodell verwendet. Ein CD82-spezifischer aktivierender monoklonaler Antikörper, 50F11, diente als Ersatzligand für das transmembranäre CD82-Molekül. In Vorarbeiten konnten mit Hilfe dieses Modells eine verstärkte Adhäsion sowie Morphologieveränderungen bei normalen hämatopoetischen Progenitorzellen ausgelöst werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass maligne Blasten im Vergleich zu normalen Progenitorzellen generell ein Defizit für die CD82-induzierten biologischen Effekte zu haben scheinen und dass normale Stammzellen distinkte Effekte nach CD82-Aktivierung zeigen. Zu nennen wären hier in erster Linie die CD82-induzierte Adhäsion und Morphologieveränderung wie auch CD82-ligationsspezifische Zelloberflächenregulationen, insbesondere des Integrins VLA-4. In leukämischen Zellen waren diese Effekte zum Teil hoch signifikant gestört. Durch cDNA-Array-Analysen wurde erstmals Hox-D3 als ein mögliches Zielmolekül der CD82-vermittelten Signaltransduktion identifiziert. Schließlich konnte erstmals gezeigt werden, dass CD82-Aktivierung mit dem hier genutzten Antikörpermodell zu einer signifikanten Negativregulation der LTC-IC-Frequenzen führt. Dies bedeutet, dass CD82 ein Regulator der frühesten in vitro zugängigen menschlichen Hämatopoese zu sein scheint. Zusammengefasst ist CD82 ein neues Antigen, das in die Regulation der Biologie von hämatopoetischen Stammzellen involviert und dessen Funktion in leukämischen Blasten eingeschränkt ist. Die vorliegenden Daten geben Anlass zur weiteren Untersuchung der Rolle von CD82 in der Hämatopoese.