Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg

Titel: Untersuchung der in vivo Kinetik von ApoB3543 (ApoB-Marburg) mittels stabiler Isotopentechnik
Autor: Starke, Alexander Henrik Felix
Weitere Beteiligte: Schäfer, Jürgen S. Prof. Dr. med.
Erscheinungsjahr: 2003
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2003/0578
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2003-05782
DOI: https://doi.org/10.17192/z2003.0578
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Examination of the in vivo kinetics of apoB3543 (apoB-Marburg) using stabile isotope approach

Dokument

Schlagwörter:
LDL, familiar defective apoB, DGGE, Primäre Hypercholesterinämie, stabile isotope approach, LDL, Familiär defektes ApoB (FDB), Stabile Isotopentechnik, familiar hypercholesterolemia, Denaturierende Gradienten-Gelelektrophorese

Zusammenfassung:
Hypercholesterinämien, insbesondere Erhöhungen des LDL-Cholesterin sind ein Hauptrisikofaktor für die koronare Herzkrankheit (KHK). Die Lipoproteine geringer Dichte (LDL) spielen eine zentrale Rolle im Prozess der Atherogenese. Das Hauptstrukturprotein der LDL ist Apolipoprotein B 100. Apo B 100 ist essentiell für die Bindung der LDL an den LDL-Rezeptor und deren Aufnahme in die Zelle. Bindungsdefekte des Apo B an den LDL-Rezeptor (familiär defektes Apo B; FDB) und LDL-Rezeptordefekte (Familiäre Hypercholesterinämie) sind die häufigste Ursache monogenetischer Hypercholesterinämien. Mittlerweile sind 4 Mutationen im ApoB-Gen bekannt, die durch eine Änderung der Bindungsstelle zum LDL-Rezeptor bedingen (Arg3500Gln; Arg3531Cys; Arg3500Trp; R3480W). Ziel der Arbeit war es ein Kollektiv von 853 koronarangiographierten Patienten mittels DGGE (denaturierender Gradienten Gelelektrophorese) auf Mutationen in der Codon 3456-3553 Region zu untersuchen. In dieser Region liegen alle bis dato beschriebenen, mit einer Hypercholesterinämie einhergehenden ApoB-Defekte. Der Lipoproteinstoffwechsel der Mutationsträger wurde mittels stabiler Isotopentechnik untersucht. Wir fanden fünf Patienten mit einer Mutation in der Codon 3456-3553 Region des Apo B-100 Gens. Wir können noch keine Aussagen zur Häufigkeit dieser Mutation in der Allgemeinpopulation machen, aber in unserem KHK- Kollektiv war sie die häufigste Mutation, vergleichbar der Häufigkeit der R3500Q- Mutation in anderen KHK- Kollektiven. Eine Patientin der fünf gefundenen Mutationsträger war die Trägerin der bekannten FDBR3500Q- Mutation. Die R3500Q- Mutation ist die am besten beschriebene FDB- Mutation und bedingt einen Austausch der basischen Aminosäure Arginin gegen das neutrale Glutamin. Die Patientin zeigte in bezug auf Klinik und Lipoproteinp arametern ein vergleichbares Verhalten, wie die, in anderen Untersuchungen, beschriebenen R3500Q- Mutationsträger. Wir konnten bei vier der fünf Patienten eine noch nicht beschriebene His3543Tyr- Mutation im Exon 26 des Apo B-100 Gens darstellen Die Mutation bedingt einen Austausch der basischen Aminosäure Histidin gegen die neutrale Aminosäure Tyrosin. Es kommt zu einem Verlust einer positiven Ladung in einem, für die ApoB-100- Konformation und die Bindung an den LDL- Rezeptor, elementaren Bereich des Apo B-100. Eine Beeinflussung des Lipoproteinhaushaltes durch zusätzliche Mutationen im LDL- Rezeptorgen oder durch den ApoE- Polymorphismus konnten wir ausschließen. Die ApoBMarburg- Mutation zeigt bei moderaterer Ausprägung der Hypercholesterinämie ein ähnliches klinisches Bild, wie die bisher beschriebenen FDB- Mutationen. Wir fanden in der in- vivo- Kinetikuntersuchung des Lipidstoffwechsels dieser Mutationsträger große Veränderungen, verglichen mit dem Lipidmetabolismus normaler Probanden. Die Veränderungen, besonders des ApoB-100- Stoffwechsels, stimmen mit den bisher beschriebenen Turnoveruntersuchungen der FDB- Mutationen R3500Q und R3500W überein. Auch bei unserer Mutation sehen wir die mehrfach vorbeschriebene Variationsbreite in der klinischen und metabolischen Ausprägung der FDB- Mutationen. Wir folgern aus diesen Gründen, dass es sich bei der His3543Tyr- Mutation um eine klinisch relevante Mutation handelt, die ähnliche klinische und metabolische Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel hat wie die bisher beschriebenen FDB- Mutationen. Weiterhin muss diese neue Mutation als häufige, angeborene Ursache der Hyperlipidämie gewertet werden.

Summary:
Hypercholesterolemia, especially high LDL-cholesterol is a major risk factor for coronary heart disease (CHD). LDL plays a central role in genesis of the arteriosclerosis. Apolipoprotein B-100 (apoB) is the major structural protein of LDL an serves as a ligand to the LDL-receptor. Binding defects of apoB to the LDL-receptor (familiar defective apoB, FDB) and LDL-receptor defects are the most common cause of monogenetic hypercholesterolemia. So far a total of four distinct mutations of the apoB gene were reported, namely Arg3500Gln, Arg3532Cys, Arg3500Trp, R3480W). The present study was performed to identify potentially new apoB mutations and to screen for known mutations in 853 patients. All of them underwent a diagnostic heart catherisation. We utilized denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) based mutations screening of the codon 3546-3553 region in exon 26 of the apoB gene. The region is known to be crucial for the structural confirmation of the apoB binding site to the LDL receptor. In addition stable isotope kinetic studies were performed to illuminate the in vivo effects on lipoprotein metabolism. We found in four patients a single nucleotide substitution at position 10836 in codon 3543 in the apoB gene. LDL receptor defects were excluded. We found only one patient with the FDB mutation Arg3500Gln. The frequency of this new mutation in the general population is presently unclear. In our study the His3543Tyr mutation is four times more frequent compared to FDB. In all known FDB mutations a positively charged amino avid is converted into polar uncharged. This lost of a positive loading is crucial for a defective binding to the LDL receptor. The apoB Marburg mutation shows with a moderate hypercholesterolemia like Arg3532Cys a similar clinic to FDB. The in vivo kinetics of the new mutation are comparable to classic FDB. We conclude that the His3543Tyr mutation is a clinical relevant mutation with similar effects of the lipoprotein metabolism like FDB. Therefore this mutation must be considered a frequent cause of hyperlipidemia in man.


* Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten