Entwicklung eines Radiopharmakons zur Darstellung von Insulinomen im Tiermodell auf Basis des Inkretinhormons GLP-1(7-36)amid und seiner Analoga

Die non-invasive Lokalisationsdiagnostik von Insulinomen ist ein Problem, das bis heute nicht zufriedenstellend gelöst ist. In der vorliegenden Arbeit wurden Radiopharmaka zur szintigraphischen Darstellung von Insulinomen auf der Basis von GLP-1-Analoga entwickelt. Mit Hilfe dieser Radiopharmaka wur...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Fischer, Marc
Beteiligte: Behr, Thomas M. (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2003
Radiologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die non-invasive Lokalisationsdiagnostik von Insulinomen ist ein Problem, das bis heute nicht zufriedenstellend gelöst ist. In der vorliegenden Arbeit wurden Radiopharmaka zur szintigraphischen Darstellung von Insulinomen auf der Basis von GLP-1-Analoga entwickelt. Mit Hilfe dieser Radiopharmaka wurden im Tiermodell induzierte Tumoren dargestellt. Dazu wurden folgende Experimente durchgeführt: 1. Markierung von GLP-1 und seines Analogons Exendin3, sowie der Variante [Y39]-Exendin4 mittels Radioiodierung und Aufreinigung der gewonnenen Tracer mittels HPLC und Sephadex-Säule. 2. Etablierung eines validen Insulinom-Modells in Ratten. 3. Untersuchungen zur Verteilung verschiedener Radiopharmaka in gesunden Versuchstieren. Dabei wurde die Bluthalbwertszeit und der Einfluss verschiedener stabilisierender Substanzen, sowie der Einfluss von unmarkiertem Peptid szintigraphisch bestimmt. Eine Kontrollgruppe wurde mit NaI-123 untersucht. 4. Darstellung der im Tumormodell induzierten Tumoren mit den aus 1. und 3. hervorgegangenen Tracern. Die Markierung von GLP-1 führte zu einem Radiopharmakon mit einer hohen spezifischen Aktivität. Exendin3 ließ sich relativ schlecht markieren, da hier die Aminosäure Tyrosin nicht vorhanden ist. Die synthetisierte Exendin4 Variante [Y39]-Exendin4 mit der Aminosäure Tyrosin an Position 39 führte zu einem Tracer mit einer befriedigenden spezifischen Aktivität. Das Insulinom-Modell in Ratten konnte mit Hilfe der Tumorzelltransplantation erfolgreich etabliert werden. Dazu wurden RINm5F-Zellen in Kultur angezüchtet und NEDH-Ratten subkutan injiziert. Eine weitere Übertragung erfolgte durch Transplantation von Tumorstücken. Die Untersuchung der Verteilung der Radiopharmaka in den Versuchstieren zeigte eine schnelle Elimination des Tracers über die Nieren. GLP-1 zeigte eine Akkumulation in den Nieren. Über den Bereichen des Herzens und der Leber konnten typische Aktivitätsverläufe für eine 2-Phasen-Kinetik beobachtet werden. Die daraus errechneten Bluthalbwertszeiten lagen für GLP-1 und [Y39]-Exendin4 innerhalb weniger Minuten, [Y39]-Exendin4 zirkulierte etwas länger im Blut. Aus beiden Peptiden wurde freies Iod in die Blutbahn abgespalten. Dadurch kam es zu einer charakteristischen Aktivitätsanreicherung in Schilddrüse und Magen. Eine Stabilisierung der Peptide mit einem DP IV-Inhibitor führte zu keiner signifikanten Verlängerung der Bluthalbwertszeit. Im Gegensatz zu I-123-GLP-1 und I-123-[Y39]-Exendin4 zeigte I-123-Exendin3 ein sehr stabiles Verhalten, es kam zu keiner Abspaltung von freiem Iod, was durch eine fehlende Darstellung der Schilddrüse dokumentiert werden konnte. Die Insulinomdarstellung war sowohl mit I-123-GLP-1, I-123-[Y39]-Exendin4, als auch mit I-123-Exendin3 möglich. In allen Fällen wurde das Radiopharmakon schnell im Tumor angereichert. Mit Hilfe von Exendin3 konnte die beste tumor-to-background-ratio erreicht werden. In dieser Arbeit konnte eine GLP-1-Rezeptorszintigraphie entwickelt werden. Die GLP-1 Analoga Exendin3 und [Y39]-Exendin4 zeigten sehr gute Darstellungseigenschaften mit einer hohen tumor-to-background ratio. Mit diesen Peptiden könnte eine sensitive und wenig invasive präoperative Diagnostik zur Lokalisation von Insulinomen möglich werden. Mit Einführung einer Radiometallmarkierung und durch Erprobung künstlicher Peptide (GLP-1-Analoga) könnte ein klinisch einsetzbares Radiopharmakon entstehen.