Genetische Ursachen von Neuralrohrdefekten beim Menschen - Assoziationsstudien und Kandidatengenanalysen

Neuralrohrdefekte (NRD) sind häufig auftretende angeborene Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems, über deren Ursachen bis heute nur wenig bekannt ist. Gesichert erscheint jedoch die Annahme, dass die Entstehung von NRD multifaktoriell bedingt ist. Man geht davon aus, dass die Entwicklungsstörung...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Felder, Bärbel (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2003
Humangenetik
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Neuralrohrdefekte (NRD) sind häufig auftretende angeborene Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems, über deren Ursachen bis heute nur wenig bekannt ist. Gesichert erscheint jedoch die Annahme, dass die Entstehung von NRD multifaktoriell bedingt ist. Man geht davon aus, dass die Entwicklungsstörung frühembryonal durch einen fehlerhaften Neuralrohrschluss verursacht wird. Aus Tiermodellen sind zahlreiche Gene bekannt, die während der Neurulation in Neuralrohr oder umliegenden Geweben exprimiert werden und daher möglicherweise an der Steuerung des Neuralrohrschlusses beteiligt sind. Der Funktionsverlust einiger Gene führt außerdem in Mausmutanten zur Manifestation eines NRD. In der vorliegenden Arbeit wurden fünf Entwicklungsgene (CART1, BMP4, T, PDGFRa und TWIST) untersucht, die aufgrund mehrerer Kriterien als NRD-Kandidatengene gelten: Zum einen zeigen sie während der Neurulation ein spezifisches Expressionsmuster in den relevanten Strukturen (Neuroektoderm, Neuralrohr, Kopfmesenchym); zum anderen verursachen sie bei Funktionsverlust im Tiermodell NRD. Drei Gene (CART1, BMP4 und TWIST) wurden im Rahmen eines Mutationsscreens auf Sequenzveränderungen bei NRD-Betroffenen getestet, wobei die gesamte cDNA Sequenz inklusive Spleißstellen untersucht wurde. Da die genomische Sequenz von CART1 nicht bekannt war, wurde sie experimentell ermittelt. Ein PAC-Klon konnte identifiziert werden, der die gesamte genomische Sequenz von CART1 enthält. In CART1 und BMP4, jedoch nicht in TWIST, konnten Sequenzvarianten in der DNA von NRD-Patienten nachgewiesen werden. Neben einer Reihe von Polymorphismen konnten drei Missense-Mutationen nachgewiesen werden (CART1 R192C; BMP4 T225A und S367T), die nur bei Betroffenen auftraten. Zwei dieser Missense-Mutationen liegen in stark konservierten Bereichen: Der Austausch R192C in CART1 ändert die erste AS nach der Homeoboxdomäne, während S367T in der TGF-b Domäne von BMP4 liegt. Es ist daher möglich, dass die Mutationen als einer von mehreren Faktoren zur NRD-Entstehung dieser Patienten beigetragen haben. Inwiefern sie Einfluss auf die Funktionalität des Proteins haben, läßt sich nur durch weitere Untersuchungen klären. Bei drei Genen (BMP4, T, PDGFRa) wurde untersucht, ob die im Zusammenhang mit NRD diskutierten Polymorphismen (BMP4 V152A, T IVS7+79T®C) bzw. Promotor-Haplotypen (PDGFRa) auch in der deutschen Bevölkerung mit NRD assoziert sind. Eine Assoziation der Risikoallele mit NRD konnte im NRD-Probandengut der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden.