Einfluss der Expression von Markern der Epithelial-Mesenchymalen Transition auf das klinische Überleben von Ovarialkarzinom-Patientinnen
Mit einem Fünfjahresüberleben in fortgeschritteneren Stadien von nur 20% ist das Ovarialkarzinom neben dem Mammakarzinom die am häufigsten tödlich verlaufende gynäkologische Krebserkrankung. Dies liegt unter anderem daran, dass das Ovarialkarzinom meist erst im Spätstadium diagnostiziert wird, wenn...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2025
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Mit einem Fünfjahresüberleben in fortgeschritteneren Stadien von nur 20% ist das Ovarialkarzinom neben dem Mammakarzinom die am häufigsten tödlich verlaufende gynäkologische Krebserkrankung. Dies liegt unter anderem daran, dass das Ovarialkarzinom meist erst im Spätstadium diagnostiziert wird, wenn bereits Metastasen vorliegen [Robert- Koch-Institut 2021]. Ein wichtiger Prozess im Rahmen dieser Metastasierung ist die Epithelial-Mesenchymale Transition, während der die Tumorzellen ihren epithelialen Phänotyp verlieren, eine mesenchymale Form annehmen und in dieser metastasieren. Im Fernorgan wird dann der umgekehrte Prozess – die Mesenchymal-Epitheliale Transition – durchlaufen, durch den die Zellen wieder einen stabileren, epithelialen Phänotyp annehmen. Dies geht mit einer Hoch- und Herunterregulierung multipler Moleküle einher [Brabletz et al. 2005; Chaffer et al. 2007; Thiery et al. 2009; Brabletz et al. 2021].
In der vorliegenden Arbeit wurde bei insgesamt 80 Patientinnen sowohl im Gewebe des Ovarialkarzinoms selbst als auch im Gewebe der omentalen Metastase die Expression von drei EMT-Markern (TWIST, Aktin und Vimentin) und vier MET-Markern (Occludin, BerEP4, E-Cadherin und CK-18) bestimmt. Die vorliegende Arbeit ist eine der ersten, in der neben dem Gewebe des Primärtumors auch Metastasengewebe in die Untersuchung miteingeschlossen wurde. Die Marker-Expression wurde dann mit dem Progressionsfreien Überleben der Patientinnen sowie den klinischen Markern CRP und BMI korreliert.
Eine Signifikanz in Korrelation mit dem Progressionsfreien Überleben zeigte sich hierbei beim EMT-Marker Vimentin im Gewebe des Primärtumors. Bei nur geringer Expression von Vimentin im Ovar lag das mittlere PFS bei 60,7 Monaten, während es bei starker Expression von Vimentin im Ovar bei 84,5 Monaten lag. TWIST zeigte sich in Korrelation zum Body- Mass-Index signifikant, während E-Cadherin sogar zu beiden klinischen Parametern eine Signifikanz aufwies.
In dieser Arbeit wurde erwartet, dass die EMT im Primärtumor und die MET in der Metastase stattfindet. Während der EMT sollten die epithelialen Marker hoch- und mesenchymalen Marker herunterreguliert sein, während der MET sollten dann umgekehrt mesenchymale Marker hoch- und epitheliale Marker herunterreguliert sein. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die EMT/MET ein transienter und dynamischer Prozess ist, während dem selten die Endpunkte auf vollständig epithelialer oder vollständig mesenchymaler Seite erreicht werden. Vielmehr existieren im Rahmen der – häufig auch nur partiell ablaufenden - EMT multiple Intermediärstadien, die in rascher Abfolge durchlaufen werden können und die zum Teil auch sehr kanzerogen zu sein scheinen [Kröger et al. 2019; Brabletz et al. 2021]. Um diese kanzerogenen Hybridstadien besser abbilden und schließlich optimierter angreifen zu können, sollte in Zukunft statt einzelner Marker eine geeignete kombinierte Auswahl aus EMT- und MET-Markern verwendet werden [Armstrong e al. 2011; Huang et al. 2013; Tan et al. 2014; Guo et al. 2018]. In der aktuellen Literatur sowie der vorliegenden Arbeit hat sich herauskristallisiert, dass eine größere Ähnlichkeit zwischen Primärtumor und Metastase besteht als initial vermutet [Blechschmidt et al. 2008; Köbel et al. 2011; Spizzo et al. 2011]. So wäre in Bezug auf EMT/MET-Marker gegebenenfalls eine zusätzliche Untersuchung des Aszites als Metastasierungsmedium des Ovarialkarzinoms zielführend. Zudem muss im Rahmen der EMT-Forschung in Zukunft zwingend eine Standardisierung der Methodik stattfinden, damit eine bessere Vergleichbarkeit gewährleistet werden kann. In zukünftigen Studien mit gegebenenfalls auch einem größeren Patientinnenkollektiv kann hierbei auf den in dieser Arbeit aufgezeigten Erkenntnissen aufgebaut werden. |
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| DOI: | 10.17192/z2025.0203 |