Der Einfluss der Zielgene PLAC8 und CIP2A auf die Tumorprogression von malignen Pankreastumoren
Pankreaskarzinome haben eine der schlechtesten Prognosen unter den Tumorerkrankungen. Sie werden meist nicht nur spät diagnostiziert, sondern bieten kaum Therapiemöglichkeiten. Aufgrund ihrer heterogenen klinischen Erscheinung sind pankreatisch neuroendokrine Neoplasien (pNEN) eine Herausforderung i...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2024
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Pankreaskarzinome haben eine der schlechtesten Prognosen unter den Tumorerkrankungen. Sie werden meist nicht nur spät diagnostiziert, sondern bieten kaum Therapiemöglichkeiten. Aufgrund ihrer heterogenen klinischen Erscheinung sind pankreatisch neuroendokrine Neoplasien (pNEN) eine Herausforderung in der Medizin. Aber auch die größte Gruppe der Pankreaskarzinome, die pankreatisch duktalen Adenokarzinome (PDAC) bringen die Medizin durch ihre hohe Mortalität an ihre Grenzen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist das tiefere Verständnis beider Tumorentitäten und deren Vergleich. Anhand der Zielgene Cancerous/ cellular inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A) und Placenta-specific 8 (PLAC8) wurden pNEN und PDAC einander gegenübergestellt. Beide Zielgene spielen nachweislich eine wichtige Rolle in der Zellzyklusregulation von Pankreaskarzinomen und vielen weiteren Tumorentitäten. In dieser Arbeit wurde mit CRISPR/Cas9 in Zellen eines pankreatisch neuroendokrinen Tumors (pNET) ein PLAC8-Knockout erzeugt und alternative Konstrukte angeboten. Diese Konstrukte waren veränderte Varianten von PLAC8 mit abweichenden und/oder fehlenden Sequenzen. Dass PLAC8 in den Zellen nicht ersetzt werden konnte, zeigt die Relevanz der unveränderten PLAC8-Expression für das Zellüberleben. Hier spielt möglicherweise PLAC8 in Form einer long non-coding RNA eine Rolle. In einer weiteren Untersuchung wurde CIP2A mittels TD52 in pNET- und PDAC-Zellen spezifisch herunterreguliert. Anschließend wurden die Expressionslevel von verschiedenen Zellzyklusmodulatoren auf RNA- und auf Proteinebene ermittelt. Diese Daten zeigen, dass CIP2A besonders über die Regulation des PI3K/AKT-Signalwegs eine Schlüsselrolle in der Tumorprogression und -regulation einnimmt. Bei dem Vergleich beider Zelllinien stellten sich einige Unterschiede heraus, die sich durch verschiedene Entstehungsmutationen von pNEN und PDAC erklären lassen. Durch diese Mutationen wird es den Tumorzellen ermöglicht, die gesunde Zellzyklusregulation und eine damit verbundene Apoptose zu umgehen.
Insgesamt konnten in der vorliegenden Arbeit viele Gemeinsamkeiten und Unterschiede von pNEN und PDAC anhand der Zelllinien BON1 und S2-007 ermittelt werden, die therapeutisch relevant werden können. Sowohl PLAC8 als auch CIP2A können als Angriffspunkte für zukünftige Therapien genutzt werden, weshalb diese Zielgene weiterhin untersucht werden sollten. Die Pathomechanismen beider Tumorentitäten sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden, ebenso wie die Rolle der untersuchten Zielgene. Einen Beitrag zum Verständnis von Pankreaskarzinomen liefert die vorliegende Arbeit. |
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| Physical Description: | 102 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2024.0388 |