Die funktionelle Interaktion von NFATc1 und EZH2 in der Karzinogenese des Pankreas
Das Pankreaskarzinom gilt bis heute als einer der aggressivsten soliden Tumore überhaupt. Ursachen hierfür sind das aggressive Wachstumsverhalten, die frühe Invasion und Metastasierung und die ausgeprägte Therapieresistenz. Es ist daher unerläßlich, neue Therapiestrategien zu entwickeln, die das Wac...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2024
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das Pankreaskarzinom gilt bis heute als einer der aggressivsten soliden Tumore überhaupt. Ursachen hierfür sind das aggressive Wachstumsverhalten, die frühe Invasion und Metastasierung und die ausgeprägte Therapieresistenz. Es ist daher unerläßlich, neue Therapiestrategien zu entwickeln, die das Wachstumsverhalten kontrollieren und die Resistenz auf herkömmliche Chemotherapie überwinden können.
In Vorarbeiten der AG Ellenrieder konnte der Transkriptionsfaktor „Nuclear-Factor-of-activated-T-cells“ (kurz: NFATc1) als relevantes Onkogen in der Entstehung und Progression des duktalen Pankreaskarzinoms identifiziert werden. In dieser Arbeit wurde dessen Interaktion mit der Histonmethyltransferase EZH2 untersucht, welche zur katalytischen Untereinheit des PRC2-Komplexes gehört und dessen Rolle in der Karzinogenese und Tumorprogression stark kontextabhängig ist.
In mRNA-Seq Analysen konnten wir EZH2 als eines der am signifikantesten differenziell exprimierten NFATc1-Zielgene identifizieren. Wir stellten fest, dass NFATc1 die Genexpression von EZH2 durch direkte Bindung an dessen Promotor induziert. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass EZH2 und NFATc1 Proteinkomplexe eingehen und das diese durch posttranslationale Phosphorylierung von EZH2 an Serin-21 reguliert wird. Basierend auf begleitenden Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe und Ergebnissen anderer Forschungsgruppen postulieren wir, dass die Phosphorylierung von EZH2 an Serin-21 durch signalregulierte Kinasen wie z.B. der onkogenen Kinase GSK3β erfolgt. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen konnte nachgewiesen werden, dass eine pharmakologische Blockade der GSK3β-vermittelten Phosphorylierung von EZH2 zu einer Störung der Bildung des NFATc1/EZH2-Komplexes führt. Der identifizierte Komplex könnte, nach weiterer funktioneller Charakterisierung seiner Rolle in der Pankreaskarzinomprogression, eine vielversprechende Zielstruktur für neue therapeutische Ansätze in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellen. |
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| DOI: | 10.17192/z2024.0374 |