Aggregation Kinetics of Therapeutic Monoclonal Antibodies under the Influence of a Chemical Denaturant
Therapeutische monoklonale Antikörper (mAbs) haben das Feld der Arzneimittel revolutioniert und stellen eine wichtige Behandlungsoption für eine Reihe von Krankheiten dar, einschließlich Krebs und Autoimmunerkrankungen. Trotzdem stellt die Neigung von mAbs zur Aggregation ein erhebliches Hindernis d...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2024
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Therapeutische monoklonale Antikörper (mAbs) haben das Feld der Arzneimittel revolutioniert und stellen eine wichtige Behandlungsoption für eine Reihe von Krankheiten dar, einschließlich Krebs und Autoimmunerkrankungen. Trotzdem stellt die Neigung von mAbs zur Aggregation ein erhebliches Hindernis dar, das ihre Wirksamkeit und Stabilität beeinträchtigen kann. Im Weiteren kann es durch Aggregation zur Bildung von Partikeln kommen, die potenziell unerwünschte immunologische Reaktionen beim Patienten hervorrufen können.
Die vorliegende Arbeit beabsichtigt daher, das Verständnis für die mAb-Aggregation in einer Lösung zu verbessern, indem ein umfassenderes Wissen für ihren Aggregationsprozess in Gegenwart eines chemischen Denaturierungsmittels gewonnen wird. Zu diesem Zweck wurden zunächst kinetische Profile von mAbs aufgezeichnet und mathematisch beschrieben. Darauf aufbauend wurden neue kinetische Vorhersageparameter, einschließlich der Monomer-Fraktion bei 50 % (Mf50), definiert, die dann für Stabilitätsbewertungen von mAbs in verschiedenen pharmazeutisch relevanten Pufferbedingungen verwendet wurden. Ein Vergleich erfolgte mit einem häufig verwendeten Stabilitätsparameter (Halbwerts-Konzentration des Denaturierungsmittels C50), um deren Fähigkeit zur Verbesserung der Protein-Stabilitätsvorhersage zu bewerten. Darüber hinaus wurde das gewonnene Wissen über den Aggregationsprozess genutzt, um Proteinkeime zu generieren und deren Einfluss auf die Stabilität von nativen Proteinen zu bestimmen.
Die Ergebnisse haben einen vierstufigen Aggregationsprozess für beide mAbs aufgezeigt, bestehend aus Monomer, Dimer, Trimer/Tetramer und Oligomer. Die abgeleiteten kinetischen Parameter zeigten eine hohe Korrelation untereinander sowie mit dem C50. Diese Parameter haben das Potenzial, die Zeit- und Kostenbelastung im Zusammenhang mit der Entwicklung von Biopharmazeutika signifikant zu reduzieren, indem sie genaueres und effizienteres Pufferscreening ermöglichen. Darüber hinaus zeigte die Seeding-Studie, dass die Anwesenheit von Proteinkeimen in einer gestressten nativen Proteinlösung einen signifikanten Einfluss sowohl auf die Partikelkonzentration im Nanometer- bis Mikrometerbereich als auch auf die Morphologieform hat. Diese Erkenntnis könnte potenziell zur Entwicklung neuer Methoden führen, die darauf abzielen, dieses Phänomen zu verhindern oder zumindest zu reduzieren. Insgesamt trägt diese Studie zu einem fundierten Verständnis des Aggregationsprozesses von mAb unter dem Einfluss eines chemischen Denaturierungsmittels bei und stellt neue Vorhersageparameter vor, die erhebliche Auswirkungen auf die Verbesserung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von therapeutischen mAbs haben können. |
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| Physical Description: | 165 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2024.0085 |