Characterization of the transcriptional repressor SAMD1 in hepatocellular carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma

Das Protein SAMD1 wurde bisher nur wenig untersucht. In der folgenden Arbeit konnten wir SAMD1 als neues, CpG Inseln-bindendes Protein identifizieren. Über eine untypische winged-helix Domäne bindet SAMD1 direkt an unmethylierte, CpG-reiche DNA, indem es sowohl mit der großen, als auch der kleinen Furche der DNA interagiert. Mithilfe dieser Interaktion rekrutiert SAMD1 die Histon Demethylase KDM1A und übt seine repressive Funktion aus. Die zweite Domäne von SAMD1 ist eine SAM Domäne, die wichtig für die Interaktion mit anderen Proteinen ist, die ebenfalls SAM Domänen enthalten, und außerdem zur Homopolymerisierung dient. Wenn SAMD1 in murinen embryonischen Stammzellen deletiert wird, führt dies zu erhöhten H3K4me2 Leveln und einer Deregulierung vieler biologischen Signalwege. In Tumorerkrankungen hat SAMD1 eine pleiotrope Funktion, da die Expression von SAMD1 sowohl mit guter, als auch mit schlechter Prognose korrelieren kann. Unter anderem führt die Deletion von SAMD1 im hepatozellulären Karzinom zur reduzierter Klonogenität und zu einem vorteilhafteren transkriptionellen Netzwerk. Im Gegensatz dazu hat SAMD1 im duktalen Adenokarzinom des Pankreas eine repressive Wirkung auf Gene, die eine Rolle in epithelial mesenchymaler Transition spielen. Daher führt der Knockout von SAMD1 zu einer Veränderung hin zu einem mesenchymalen Phänotyp und zu erhöhten Migrationsraten. Das Gen CDH2, das für N-Cadherin kodiert, ist ein essentielles Zielgen von SAMD1 und führt nach der Deletion von SAMD1 zu erhöhten Migrationsraten. Die DNA-Bindefähigkeit von SAMD1 wird durch den FBXO11-E3-Ubiquitin Ligase Komplex reguliert. Dieser führt zu einer generellen Reduktion in der Chromatinrekrutierung von SAMD1, besonders im duktalen Adenokarzinom des Pankreas. Zusammenfassend konnte herausgefunden werden, dass die Funktion von SAMD1 als transkriptioneller Repressor sehr kontextspezifisch ist, da sich die Zielgene zwischen verschiedenen Zelltypen stark unterscheiden. Dass die Expression von SAMD1 jedoch oft in einem prognostischen Zusammenhang in verschiedensten Tumorarten steht, macht SAMD1 zu einem vielversprechenden Gen für weitere Untersuchungen in der Tumorforschung.