The role of IL-18 and IL-1 receptor signaling in T cell development and T cell exhaustion in a murine pancreatic cancer model

Das Pankreaskarzinom ist eine der tödlichsten Krebsarten und zeichnet sich durch ein immunsuppressives Tumormilieu aus. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl an T-Zellen in der Tumorumgebung die Prognose der Patienten verbessert. Die Dysfunktion von intra-tumoralen T-Zellen kann ihre Effektorfunktion jedoch verringern und daher zur Immunevasion beitragen. Zytokine, wie die NLRP3 abhängigen Zytokine IL-18 und IL-1β, sind stark an der Regulation der Funktion und Dysfunktion von T Zellen beteiligt. Zusätzlich wurden erhöhte Mengen von IL-18 und IL-1β bei verschiedenen Krebsarten gefunden, unter anderem in Pankreaskarzinomen. Die vorliegende Arbeit zielte daher darauf ab, die Rolle von IL-18 und IL-1β bei der T Zell Dysfunktion in einem murinen Pankreaskarzinommodell zu charakterisieren. Es ist von großer Bedeutung, die Funktion und Plastizität von T-Zellen in Pankreaskarzinomen zu verstehen, um neue Therapieansätze zu finden. Daher war das Ziel dieser Arbeit i) die Wirkung von IL-18 auf die T-Zell Dysfunktion in vitro zu untersuchen, ii) die molekularen Mechanismen der IL-18-vermittelten Dysfunktion von CTLs zu identifizieren, iii) die Wirkungen von IL-1β und IL-18 auf Th1- und iTreg-Differenzierung in vitro zu zeigen, iv) den Effekt der IL-1- und IL-18-Rezeptor Signalgebung in transferierten CD4+-T-Zellen auf endogene T-Zellpopulationen und v) den Effekt von IL-1 und IL- 18-Rezeptor Signalisierung in transferierten CD4+ T-Zellen auf die Tumorabstoßung und die Funktion von transferierten tumorspezifischen CTLs in einem murinen Pankreaskarzinommodell zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde ein in vitro Modell für T Zell Dysfunktion verwendet in dem IL-18 eine erhöhte Dysfunktion in antigen-spezifischen CTLs induzierte. Es konnte gezeigt werden, dass der IL-2/STAT5/Akt/mTOR-Signalweg eine wichtige Rolle bei der IL-18-vermittelten Induktion von Dysfunktion spielt. Daher konnte diese Arbeit IL-18 und den IL-2/STAT5/Akt/mTOR-Signalweg als potenzielle Ziele für die Immuntherapie bei Krebs identifizieren. Diese Arbeit konnte außerdem zeigen, dass IL-18 in vitro eine Th1-induzierende und iTreg-hemmende Funktion hat und liefert daher wichtige Informationen zur Rolle des IL-18-Signalweges in CD4+-T Zell Subtypen, die für zukünftige in vitro und in vivo Studien wichtig sind. IL-18R und IL-1R Signaltransduktion in adoptiv transferierten CD4+ T Zellen in einem murinen Pankreaskarzinom Modell hatte weder einen Einfluss auf endogene CD4+ oder CD8+ T Zellen, noch beeinflussten sie das Tumorwachstum oder die Tumorabstoßung durch antigen-spezifische CTLs. Jedoch sind die während dieser Arbeit generierten Mäusestämme ein nützliches Werkzeug für zukünftige Studien, die sich auf die Rolle der IL-18- und IL-1-Rezeptorsignalisierung in antigen-spezifischen CD4+ T Zellen und Tregs fokussieren.