Multimodal view on resting-state brain activity in Parkinson’s disease: examining the relation between functional resting-state networks and metabolic network activity

Die Erforschung der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen hat in den letzten Jahrzehnten einen grundlegenden Wandel hin zu einer Netzwerkperspektive vollzogen. Neben der regionalen Akkumulation fehlgefalteter Proteine und Veränderungen des zellulären Metabolismus kommt es zu Veränderungen der synaptischen Aktivität, die Dysregulationen in neuronalen Schaltkreisen, einschließlich entfernter Hirnregionen, hervorrufen. Moderne Theorien der Neurodegeneration postulieren eine stereotypische Ausbreitung dieser Pathologien, die teilweise mittels neurobildgebender Verfahren in vivo darstellbar sind. Die am häufigsten angewendete Methode zur Messung der Integrität von Ruhenetzwerken ist die funktionelle Magnetresonanztomografie, die von einem komplexen Zusammenspiel von Hämodynamik, Blutvolumen und Blutfluss abhängt. Die mögliche metabolische Komponente der Ruhenetzwerke im gesunden Gehirn, Veränderungen dieser bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie der Einfluss spezifischer Transmittersysteme, sind hingegen weniger erforscht. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Assoziation zwischen funktionellen Ruhenetzwerken und metabolischer Aktivität und fokussierte insbesondere metabolische Konsequenzen der dopaminergen nigrostriatalen und striatokortikalen Dysfunktion bei Morbus Parkinson. Ein multimodaler Datensatz der TP10 KFO219 Kohorte wurde daher hinsichtlich 1) des Einflusses des nigrostriatalen Dopaminmangels auf striatokortikale Ruhenetzwerke und 2) der Beziehung zwischen Veränderungen der funktionellen Konnektivität und metabolischer Netzwerkaktivität bei der Parkinson Erkrankung analysiert. Die erste Studie untersuchte eine Subgruppe von Patient*innen und Kontrollen mittels trimodaler Bildgebung (42 vs. 14). Anhand eines Vergleichs der 6-[18F]fluoro-L-Dopa Positronen-Emissions-Tomografie Daten wurde der Dopaminmangel der Patient*innen lokalisiert. Die resultierenden Cluster dienten als Ausgangsvolumen für einen Vergleich der striatokortikalen Konnektivität anhand einer funktionelle Magnetresonanztomografie. Die metabolische Aktivität der kortikalen Cluster mit striatokortikaler Dyskonnektivität wurde mittels der 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomografie Daten extrahiert und deren Beziehung zu funktionellen Konnektivitätswerten untersucht. In einer separaten Studie wurden mittels Unabhängigkeitsanalysen der Subgruppe, welche eine 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomografie, eine funktionelle Magnetresonanztomografie und eine neuropsychologische Untersuchung erhalten hatte (56 vs. 16), funktionelle und metabolische Ruhenetzwerke herausgearbeitet. Multimodal erhobene Regionen des Default-Mode Netzwerks wurden definiert und Veränderung der metabolischen Aktivität sowie der metabolischen undfunktionellen Konnektivität zwischen Gruppen mit verschiedenem kognitiven Leistungsprofil verglichen. Zudem wurde eine dritte Studie mit dem Ziel der Etablierung eines dynamischen Akquisitionsprotokolls für die Untersuchung von interregionaler metabolischer Konnektivität auf Einzelsubjektebene und vergleichbare Analysen von hämodynamischen und metabolischen Fluktuationen bei Parkinson initiiert. In der ersten Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen striatokortikalen Konnektivitätsänderungen des Dopamin defizienten posterioren Putamens und der metabolischen Aktivität der kortikalen Projektionsareale im inferior parietalen Kortex bei Parkinson gefunden. Interessanterweise zeigte sich hierbei auch ein Zusammenhang der striatokortikalen Konnektivität mit der motorischen und kognitiven Beeinträchtigung der Patient*innen in dieser Region des Default-Mode Netzwerks. In einer zweiten Studie zeigte ein multivariater Ansatz eine moderate räumliche Konvergenz für das posteriore Default-Mode Netzwerk in beiden Bildgebungsmodalitäten. Für alle multimodal herausgearbeiteten Regionen des Netzwerks wurde ein Trend hinsichtlich eines zunehmenden metabolischen Defizits mit zunehmender kognitiver Beeinträchtigung festgestellt. Außerdem zeigten posteriore Default-Mode Netzwerk Regionen mit den stärksten metabolischen Defiziten und graduellen Veränderungen im Vergleich zu Kontrollen, auch die stärksten Veränderungen in der metabolischen und funktionellen Konnektivität. Die Überprüfung der Durchführbarkeit eines dynamischen Positronen-Emissions-Tomografie Akquisitionsprotokolls mit konstanter Infusion wurde im Rahmen einer selbstinitiierten Studie begonnen, welche die Akquisitionsphase mit 10 Teilnehmer*innen pro Gruppe zum Zeitpunkt der Einreichung erfolgreich beendete. Gemeinsam heben beide Studien den Vorteil der multimodalen Bildgebung für die Untersuchung der Hirnfunktion und der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere für Verbindungen zwischen einzelnen Pathologien, hervor. Die zweite Studie beantwortete teilweise Fragen, die aus der ersten resultierten und auf eine Relevanz des Default-Mode Netzwerks für kognitive Symptome der Parkinson Erkrankung und einen Zusammenhang zwischen funktioneller Netzwerkdegeneration und metabolischer Aktivität hinwiesen. Die vorliegende Arbeit zeigt exemplarisch die Komplementarität beider Hirnnetzwerkaktivitätsmaße und deren individuelle Bedeutung für kognitive Symptome bei Parkinson. Mit der eigens initiierten Studie konnte abschließend eine methodische Grundlage für die multimodale Charakterisierung von metabolischen und hämodynamischen Netzwerkveränderungen auf Einzelsubjektebene und die Evaluation der Konnektivität basierend auf dynamischen Positronen-Emissions-Tomografie-Daten als metabolischer Netzwerkmarker für die Parkinson Erkrankung geschaffen werden.