Autophagieaktivität beim Nebennierenrindenkarzinom Korrelation zur lncRNA H19 sowie Modulation durch Panhistondeacetylaseinhibitoren

Das Nebennierenrindenkarzinom geht mit einer schlechten Prognose und hoher Letalität einher. Eine Suppression der lncRNA H19 führt zu einer Herunterregulation von Autophagiemarkern, einer erhöhten Proliferationsrate sowie gesteigertem Metastasierungspotential bei von Nebennierenrindenkarzinom betrof...

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Main Author: Rusche, Franziska
Contributors: Holzer, Katharina (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2023
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Nebennierenrindenkarzinom geht mit einer schlechten Prognose und hoher Letalität einher. Eine Suppression der lncRNA H19 führt zu einer Herunterregulation von Autophagiemarkern, einer erhöhten Proliferationsrate sowie gesteigertem Metastasierungspotential bei von Nebennierenrindenkarzinom betroffenen Patienten. Die Anwendung der Deacetylaseinhibitoren (DACIs) Panobinostat, Trichostatin A (TSA) und SAHA beeinträchtigt die Zellviabilität von H295R-Monolayern und Sphäroiden und führt zu einer Überexpression von H19 und Autophagietranskripten. Durch einen H19-Knockdown in H295R-Zellen war es nicht möglich, dass Expressionsniveau von Autophagietranskripten zu modulieren. Stattdessen inhibiert ein Knockdown von H19 die Fähigkeit von DACIs, das Proteinniveau von Autophagiemarkern zu modulieren. Außerdem kann durch eine höhere Konzentration von DACIs die Proteinquantität von Beclin1 und SQSTM1/p62 reduziert werden sowie die Konversion von LC3BI in LC3BII induziert werden, wodurch sich ein aktiver Autophagieprozess bestätigt. Weder die Proteinquantität noch die Aktivität von Caspase 8 und 3/7 werden durch DACis verändert, sodass die Involvierung von Apoptose am NCI-H295R-Zelluntergang ausgeschlossen werden kann. DACIs stellen die H19-Expression und die Expression von Autophagiemarkergenen wieder her und lösen Zelltod in Nebennierenrindenkarzinomzellen aus. Die Wiederaktivierung von Autophagie könnte eine neue Strategie für die Behandlung von Patienten bedeuten, die von dieser schwerbehandelbaren malignen Erkrankung betroffen sind.
Physical Description:263 Pages
DOI:10.17192/z2023.0315