The manifold roles of immunoproteasome and short-chain fatty acids in shaping the anti-tumor immune responses

Das mukosale Immunsystem wird durch eine enge Wechselwirkung zwischen Immunzellen und der Mikrobiota des Wirts geformt. Die Faktoren, die zur Entwicklung eines funktionierenden Immunsystems beitragen, sind jedoch noch weitgehend unverstanden. Wir konnten zeigen, dass microbielle Metabolite wie kurzkettige Fettsäuren die Effektorfunktion von Immunzellen durch Modulation von metabolischen sowie epigenetischen Faktoren maßgeblich beeinflussen. Besonders die kurzkettigen Fettsäuren Butyrat und Pentanoat zeigten eine positive Wirkung auf die Effektorfunktion von CD8+ T-Zellen und könnten für die Implementierung einer Anti-Krebs-Therapie in Betracht gezogen werden. Im zweiten Teil der Arbeit entdeckten wir, dass das Proteasom abhängig von der Umgebung gegensätzliche Rollen bei der Tumorprogression spielt. Mittels der Aktivierung von NF-κB reguliert das Immunoproteasom die Expression entzündungsfördernder Mediatoren. Folglich zeigt das Immunoproteasom pro-tumorigene Kapazität in einer entzündungsgetriebenen Karzinogenese, indem es die Expression von Zytokinen und Chemokinen verstärkt, welche die Infiltration von Immunzellen und Entzündungen verursacht. Auf der anderen Seite reguliert das Immunoproteasom die Präsentation von Antigenen über MHC Klasse I Moleküle. Demnach wäre es möglich, dass es ebenfalls zur Präsentation von tumoreigenen Antigenen beiträgt und die Wahrscheinlichkeit einer Erkennung durch das Immunsystem mit anschließender zytotoxischer T-Zellantwort gegen solide Tumore entscheidend erhöht. Wir konnten nachweisen, dass das Fehlen von Immunoproteasom-Untereinheiten Mäuse vor der Entwicklung einer Colitis-assoziierten Karzinogenese schützt. Allerdings ist in der Tumorumgebung eines malignen Melanoms eine hohe Expression des Immunoproteasoms erforderlich, um eine effiziente Antitumorantwort zu induzieren.