Atroposelective Chiral-at-Rhodium Catalysis and Nitrene-Mediated Enantioselective Synthesis of Chiral α-Amino Acids with Ruthenium and Iron Catalysts

Die Schnittstelle zwischen asymmetrischer und Übergangsmetallkatalyse hat den Fortschritt innerhalb der synthetischen Chemie stark vorangetrieben, insbesondere vor dem Hintergrund der steigenden Nachfrage nach chiralen organischen Molekülen in verschiedenen Bereichen. In den letzten zehn Jahren hat unsere Gruppe eine Reihe strukturell einzigartiger Chiral-at-Metal-Komplexe entwickelt, die eine ausgezeichnete katalytische Reaktivität und Stereokontrolle für die Katalyse einer Reihe asymmetrischer Reaktionen aufweisen. Ziel dieser Arbeit ist es, weitere Anwendungen zu erforschen und einige bisher ungelöste Herausforderungen für den Einsatz solcher Chiral-at-Metal-Komplexe in der asymmetrischen Katalyse anzugehen. Kapitel 2. In diesem Abschnitt wird eine Methode zur Synthese von axial chiralen 2,5-disubstituierten N-Arylpyrrolen beschrieben. Die Methode basiert auf der atroposelektiven Alkylierung an der C5-Position von 2-monosubstituierten N-Arylpyrrol-Substraten mit dem elektrophilen Alkylierungsreagenz N-Acryloyl-1H-Pyrazol. Der bis-cyclometallierte Chiral-at-Rhodium-Komplex RhS dient als chiraler Lewis-Säure-Katalysator, der in der Lage ist, die wechselnden Konformationen der Ausgangsmaterialien zu unterscheiden. Die Reaktion liefert die Produkte in einer Ausbeute von bis zu 93% und mit bis zu >99.5% ee bei der die eingesetzte Katalysatormenge auf 0.05 mol% gesenkt werden kann. Die Reaktion eignet sich zur Synthese von strukturell unterschiedlichen N-Arylpyrrolen durch die Vorzüge einer ausgezeichneten funktionellen Gruppentoleranz und vielseitigen Transformationen der Acylpyrazoleinheit. Die Reaktion stellt das erste Beispiel für atroposelektive Reaktionen dar, die durch die bis-cyclometallierten Chiral-at-Rhodium-Komplexe katalysiert werden. Kapitel 3. Bei asymmetrischen Nitren-C(sp3)‒H-Insertionsreaktionen, bei denen es nicht zu einem Ringschluss kommt, treten häufig Regio- und Stereoselektivitätsprobleme auf. Wir präsentieren eine Strategie zur Lösung dieser Probleme durch die kovalente Bindung des Nitrenvorläufers an das Substrat (Carbonsäuren). Bei der Koordination des Metallzentrums an das Substrat und der daraus resultierenden Abspaltung des Nitrenvorläufers werden beide Reaktionsfragmente an den Metallkatalysator gebunden. Die daran anschließende VII Nitren-C‒H-Insertion verläuft über kontrollierte zyklische Übergangszustände wobei die acyclischen Aminprodukte in exzellenter Regio- und Stereoselektivität erhalten werden können. Die Reaktion bietet einen überraschend einfachen Zugang für strukturell verschiedene, N-Troc-geschützte chirale α-Aminosäuren mit Aryl-, Alkenyl- und Alkynyl-Seitenketten mit Ausbeuten von bis zu 96% und einem Enantiomerenüberschuss von bis zu 99%. Die dafür notwendigen Azanylester-Substrate sind durch eine hochleistungsfähige Carbodiimid-Kupplung von reichlich vorhandenen Carbonsäuren mit N-Troc-geschützten Hydroxylaminen leicht zugänglich. Die Reaktion stellt das erste Beispiel für eine regio- und stereokontrollierte nicht-ringschließende Nitren-C(sp3)‒H-Insertion dar, die durch einen C2-symmetrischen Chiral-at-Ruthenium-Komplex katalysiert wird und zudem einen Durchbruch für die katalytisch-asymmetrische Synthese chiraler α-Aminosäuren markiert. Kapitel 4. Die intermolekulare asymmetrische Nitren-C(sp3)‒H-Insertion ist ein hochanspruchsvolles Forschungsthema innerhalb der Nitrenchemie. Bisher veröffentlichte Reaktionen weisen dabei häufig unzureichende Selektivitäten, ungeeignete Nitrenvorläufer und/oder eine limitierte Substratbreite auf. Wir untersuchen daher eine noch nicht beschriebene mechanistische Möglichkeit für eine nitrenvermittelte, asymmetrische intermolekulare C(sp3)–H-Aminierung, basierend auf einer gerichteten Nitren-C–H-Insertion unter Verwendung deprotonierter Carbonsäuren als leitende Gruppe, die die Bildung strukturell definierter zyklischer Übergangszustände für die hochregioselektive Wasserstoffatomabstraktion und anschließende stereoselektive C–N-Bindungsbildung ermöglicht. Die Reaktion ist in der Lage, zahlreich vorkommende Carbonsäuren direkt in hochwertige, nicht-racemische chirale α-Aminosäuren mit Aryl- und Alkyl-Seitenketten in einer Ausbeute von bis zu 89% und mit bis zu 97% ee zu überführen. Der synthetische Nutzen dieser Reaktion wird durch die Verwendung von Carbamatschutzgruppen wie Boc und Troc, die häufig in der Aminosäurechemie eingesetzt werden, weiter verbessert. Diese Reaktion stellt das erste Beispiel einer gerichteten intermolekularen C(sp3)–H-Nitreninsertion dar und ist eine allgemeine Methode für die Synthese chiraler α-mono- und α,α-disubstituierter α-Aminosäuren.