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Die Bedeutung von PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) bzw. seines Rezeptors PAC1 für die Entwicklung und Progression der Atherosklerose in 10 Wochen mit Cholesterin-gefütterten ApoE-defizienten Mäusen
Das Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) wirkt über die pleiotrop verteilten G-Protein gekoppelten Rezeptoren PAC1, VPAC1 und VPAC2. PAC1 wird ausschließlich durch PACAP aktiviert. VPAC1 und VPAC2 können dagegen auch durch das verwandte vasoaktive intestinale Peptid (VIP) a...
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| Main Author: | |
|---|---|
| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2022
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) wirkt über die
pleiotrop verteilten G-Protein gekoppelten Rezeptoren PAC1, VPAC1 und
VPAC2. PAC1 wird ausschließlich durch PACAP aktiviert. VPAC1 und VPAC2
können dagegen auch durch das verwandte vasoaktive intestinale Peptid (VIP)
aktiviert werden. PACAP wirkt unter anderem an Blutgefäßen, Immunzellen und
im neuroendokrinen System. Die vorliegende Studie untersuchte den In-vivo-
Effekt einer PACAP- bzw. PAC1-Defizienz (PACPAP-/- bzw. PAC1-/-) auf die
Entwicklung und den Verlauf einer Atherosklerose im Apolipoprotein E-knockout
(ApoE-/-) Mausmodell nach 10 Wochen Normalfutter (SF) und anschließend 10
Wochen cholesterinreicher Nahrung (CRF). Untersucht wurden die Genotypen
ApoE-/-, PACAP-/- / ApoE-/- sowie PAC1-/- / ApoE-/-. Bei den Mäusen wurde das
Gewicht bestimmt und die Plasma-Cholesterin- und -Triglycerid-Konzentrationen
gemessen. Danach erfolgte die Entnahme des Truncus brachiocephalicus (TB)
und dessen unmittelbare Schockgefrierung in flüssigstickstoffgekühltem
Isopentan. Aus dem TB wurden Gefrierschnitte angefertigt, die zur
Quantifizierung der Lumenstenose, sowie von morphologischen, Remodelingund
Inflammationsparametern verwendet wurden. Das durchschnittliche
Körpergewicht war bei allen Genotypen ähnlich, die Tibiae waren jedoch bei den
PACAP-/- / ApoE-/-- Mäusen durchschnittlich signifikant 1,1-fach länger als die der
ApoE-/-- Mäuse. Die Plasma-Cholesterin- und –Triglyerid-Spiegel der drei
untersuchten Genotypen ähnelten sich.
Bei PACAP-/- / ApoE-/-- Mäusen war die durchschnittliche Lumenstenose
signifikant 1,5-fach geringer als bei ApoE-/-- Mäusen. Außerdem fanden wir bei
diesem Genotyp einen signifikant 1,5-fach kleineren prozentualen Anteil der sm-
α-Actin-positiven Plaquefläche. Signifikant 2,6-fach größer dagegen war der
prozentuale Anteil der Ki-67-positiven Zellkerne im Vergleich zur ApoE-/--
Kontrolle. Darüber hinaus war der prozentuale Anteil der Interleukin-6-positiven
Plaquefläche signifikant 1,6-fach höher als bei ApoE-/-- Mäusen.
Die Lumenstenose war auch bei PAC1-/- / ApoE-/-- Mäusen signifikant 4,3-fach
geringer als bei ApoE-/-- Mäusen. Weiterhin war bei PAC1-defizienten Mäusen
der prozentuale Anteil der MoMa-2-positiven Plaquefläche signifikant 5,8-fach
kleiner als bei ApoE-/--Mäusen. Des Weiteren war der prozentuale Anteil der
ATG5-positiven Plaquefläche signifikant 2,2-fach kleiner als bei ApoE-/-- Mäusen.
Insgesamt zeigten sich sowohl bei PACAP-/-- als auch bei PAC1-/--Mäusen antiatherosklerotische
Effekte im Vergleich zur Kontrolle (ApoE-/-). Außerdem war ein
geringerer Myozyten-Anteil zu beobachten, was eine verminderte Plaquestabilität
zufolge haben könnte. Bei PACAP-/- / ApoE-/-- Mäusen fanden sich zudem
Hinweise auf eine erhöhte Proliferationsaktivität in Form eines größeren
prozentualen Anteils Ki-67-positiver Zellkerne und eine verstärkte Inflammation
in den Plaqueflächen. PAC1-Defizienz führte außerdem zu einer verminderten
Monozyten- und Makrophagen-Dichte sowie einem geringeren Anteil ATG5-
positiver Bereiche in der Plaque.
Unsere Ergebnisse bestätigen und erweitern Befunde anderer, wodurch die
bestehende Vermutung eines Effekts von PACAP bzw. PAC1 auf die Entwicklung
und Progression einer Atherosklerose durch unsere Studie zusätzlich bestärkt
werden konnte. Interessanterweise zeigte sich ergänzend zu bisher
veröffentlichten Daten eine reduzierte Lumenstenose durch PACAP- bzw. PAC1-
Defizienz nach CRF. Der vermeintlich protektive Effekt von PACAP könnte also
auch über die Rezeptoren VPAC1 und VPAC2 vermittelt werden. Die komplexen
und vielfältigen Effekte von PACAP und dessen Rezeptoren sollten in
weiterführenden Studien untersucht werden, um die jeweils zugrunde liegenden
molekularen Mechanismen in den jeweiligen Organsystemen besser zu
verstehen. Aufgrund unserer Ergebnisse und den bisher vorliegenden Daten
sollten künftige Studien zeigen, ob durch den pharmakologischen Einsatz von
PACAP-Rezeptor-Modulatoren, wie synthetisches PACAP38 oder Maxadilan,
die Entwicklung und Progression einer Atherosklerose positiv beeinflusst werden
kann. |
|---|---|
| Physical Description: | 131 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2023.0027 |