Die Bedeutung des Lymphozyten-Transkriptionsfaktors Interferon regulierender Faktor 4 in der Entstehung von präB Zell Leukämien der Maus

Die Entwicklung der B-Zellen im Knochenmark erfolgt unter fein-dirigierter zell-intrinsischer und extrinsischer Kontrolle. Veränderungen dieser Kontrollmechanismen bergen die Gefahr einer Entartung von Stamm- und Progenitorzellen im Sinne einer akuten lymphoblastischen B Zell Progenitor Leukämie. Z...

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Main Author: Das Gupta, Dennis
Contributors: Lohoff, Michael (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2022
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Entwicklung der B-Zellen im Knochenmark erfolgt unter fein-dirigierter zell-intrinsischer und extrinsischer Kontrolle. Veränderungen dieser Kontrollmechanismen bergen die Gefahr einer Entartung von Stamm- und Progenitorzellen im Sinne einer akuten lymphoblastischen B Zell Progenitor Leukämie. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Ursachen einer spontan entstehenden leukämischen Erkrankung in Irf4–/– Mäusen zu charakterisieren. Zunächst wurden die präleukämischen Veränderungen der Irf4–/– B-Zell Entwicklung untersucht. Zentral zeigten sich eine eingeschränkte Differenzierung von Progenitorzellen jenseits des präBZRcheckpoints, sowie eine Reduktion der Knochen-marksadhärenz durch eingeschränkte Sensitivität für den chemotaktischen Faktor CXCL12. Zudem wurde die ektope Expression des mutagenen Enzymes AID beobachtet. Irf4–/– Leukämien zeichneten sich durch rekurrierende somatische Jak3 Mutationen aus. Diese bewirkten eine erhöhte IL-7 Sensitivität, jedoch keine vollständige Zytokin-Unabhängigkeit der Leukämiezellen. Eine Behandlung von Mäusen mit Irf4–/– Leukämien mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib ergab eine präferenzielle Wirkung auf die Infiltration von soliden Organen durch Leukämiezellen, ohne eine systemische Wirkung auf die Leukämielast im Blut oder im Knochenmark. Von translationaler Bedeutung ist hierbei die Verringerung einer meningeosis leukaemica, die sich klinisch an einer Reduktion von Lähmungssymptomen im Mausmodell zeigte. Der Vergleich der so charakterisierten Irf4–/– Leukämie mit dem menschlichen Krankheitsspektrum ergab eine große Ähnlichkeit mit der BCP-ALL Subform der Ph-like ALL. Da bei dieser Erkrankung bislang wenig bekannt ist über die Pathomechanik ihrer Entstehung, sind die in der vorliegenden Arbeit dargelegten Hinweise aus dem Mausmodell von hoher Relevanz für das Krankheitsverständnis. In einem zweiten Teil der Arbeit wurden Techniken der Transkriptionsfaktor-Überexpression genutzt, um durch Re-Expression von FoxP3 die Reversibilität verringerter suppressiver Kapazitäten von mutierten Tregs zu untersuchen.
Physical Description:85 Pages
DOI:10.17192/z2023.0015