Liganden- und Struktur-basiertes Design und Entwicklung potentieller eIF4A-Inhibitoren

Seit Beginn des 21. Jahrhunderts kam es bereits wiederholt zu großen Ausbrüchen, die durch RNA-Viren (EBOV, SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2, Zika-Virus) ausgelöst wurden. So stellte die Ebola Epidemie 2014 in Westafrika und die aktuelle COVID-19-Pandemie (coronavirus disease 2019) eine globale Bedr...

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Main Author: Pham, Thi Lan Phuong
Contributors: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2021
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Description
Summary:Seit Beginn des 21. Jahrhunderts kam es bereits wiederholt zu großen Ausbrüchen, die durch RNA-Viren (EBOV, SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2, Zika-Virus) ausgelöst wurden. So stellte die Ebola Epidemie 2014 in Westafrika und die aktuelle COVID-19-Pandemie (coronavirus disease 2019) eine globale Bedrohung für die Menschheit dar und verdeutlicht die Notwendigkeit antiviraler Wirkstoffe zur Bekämpfung der jetzigen und zukünftiger Pandemien. Durch die hohe Mutationsrate der RNA-Viren besteht jedoch immer die Gefahr einer Resistenzentwicklung durch neue Varianten, da die RNA-Viren sich schnell an neue Bedingungen anpassen können. Eine Hemmung virusspezifischer Proteine könnte in diesem Fall zu einem Verlust der Wirksamkeit des antiviralen Wirkstoffs führen. Das Adressieren der körpereigenen Faktoren durch antivirale Wirkstoffe hingegen würde der Gefahr einer Resistenzentwicklung entgegenwirken. Ein vielversprechendes Zielmolekül ist die DEAD-Box Helikase eIF4A, die von verschiedenen RNA-Viren zur Translation ihrer viralen Proteine genutzt wird. In Anbetracht dessen ist Silvestrol, ein natürlich vorkommender eIF4A-Inhibitor, sehr interessant, da es ein breites Spektrum von RNA-Viren im nanomolaren Bereich hemmt. Als potentieller antiviraler Wirkstoff birgt es somit viel Potential, da es auch zur Behandlung von neu auftretenden Viren eingesetzt werden könnte. Nachteilig ist nur seine komplexe Struktur und die damit einhergehende schwierige Synthese. Im Rahmen dieser Arbeit wurde folglich alternativ nach kleinen Molekülen gesucht, die eine ähnliche Struktur und Hemmung wie Silvestrol aufwiesen, jedoch Wirkstoff ähnlicher sind. Schwerpunkt dieser Arbeit war die Synthese neuartiger eIF4A-Inhibitoren mittels eines Liganden- und Struktur-basierten Designs. Aus sich wiederholenden Zyklen aus Synthese, Testung und Optimierung durch Modifikationen der unterschiedlichen Komponenten der Ausgangsstrukturen wurden wichtige Erkenntnisse zur Weiterentwicklung der Strukturen gezogen. Der Fokus lag auf zwei Stoffklassen, den Sulfonamiden und N-Acylaminosäureamiden. Die linearen Sulfonamide beruhten auf einer vorangegangenen Arbeit und wurden im Verlauf der Promotion unter Einbeziehung von molekularem Docking zu der Stoffklasse der verzweigten Sulfonamide weiterentwickelt. Die unspezifische Hemmwirkung der linearen Sulfonamide wurde im Zuge dessen auf eine spezifische Hemmwirkung verbessert. Unter den aus dem rationalen Design entstandenen N-Acylaminosäureamiden wurden ebenfalls Verbindungen mit einer spezifischen Hemmung der Translation identifiziert. Zwei vielversprechende Verbindungen aus den beiden Stoffklassen wiesen einen antiviralen Effekt gegen die Coronaviren HCoV-229E und SARS-CoV-2 auf, während eine weitere Verbindung eine Aktivität gegen das Rift-Valley-Fever-Virus zeigte. Abschließend konnte in der vorliegenden Dissertation die Grundlage für zukünftige Arbeiten auf dem Gebiet der N-Acylaminosäureamide und der verzweigten Sulfonamide gelegt werden.
Physical Description:241 Pages
559 Pages