The role of the oncoprotein SKI in the Natural Killer cell immunosurveillance of pancreatic ductal adenocarcinoma

Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist eine der tödlichsten Krankheiten. In den letzten Jahrzenten ergaben sich keine Verbesserungen des Patientenüberlebens bei PDAC. Deshalb ist es essentiell ein besseres Verständnis darüber zu erlangen, wie die Krankheit das Immunsystem und das Immunsystem die Krankheit beeinflusst. Die Tumor-Mikroumgebung von PDACs moduliert das Immunsystem, um einer anti-Tumor Immunantwort zu umgehen und weiter zu wachsen. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) tragen wesentlich zur Erkennung von Tumorzellen bei. Hierbei spielt der aktivierende NKG2D-Rezeptor eine wichtige Rolle. Durch Beeinträchtigung der NKG2D-Axe wird die Aktivität von NK-Zellen eingeschränkt. Epigenetische Modulatoren wie Histon-Deacytelase-Hemmer (HDACi) haben gezeigt, dass sie diese Hemmung überwinden können. In diesem Zusammenhang ist die Rolle des Onkoproteins SKI in der Immunüberwachung bei PDAC unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Rolle des Onkoproteins SKI auf die Immunüberwachung durch NK-Zellen und der Nutzen von HDACi-Behandlung bei PDAC Zelllinien untersucht. Dafür wurden zwei PDAC Zelllinien mit dem pan-HDACi LBH589 behandelt. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass die LBH589 Behandlung von PDAC zu einer Hochregulation von den NKG2D-Liganden (NKG2D-L) MICA und ULBP2 führt, was wiederum zu einer erhöhten Tötung der Krebszellen durch NK-Zellen führte. Das SKI-Protein-Level und die NKG2D-L-Expression korrelierten dabei nicht miteinander. Zur weiteren Untersuchung von SKIs Rolle in der Immunüberwachung von NK-Zellen wurde ein SKI-Knock-Down (KD) mittels Transfektion mit siRNAs durchgeführt. Der SKI-KD ergab eine deutlich verbesserte Tötung von Krebszellen. Dies suggeriert das SKI ein wichtiger Regulator der Immunevasion von PDACs ist. Diese Regulation erfolgt aber nicht alleine durch die Suppression von NKG2D-L, sondern eher durch noch nicht erkannte Mechanismen. Zusätzlich unterdrückt SKI die durch LBH589 bewirkte Hochregulation von NKG2D-L und die durch LBH589 vermittelte Tötung der Krebszellen durch NK-Zellen. Dies lässt vermuten, dass SKI ein negativer Prädiktor für das Ergebnis einer HDACi-Therapie in PDAC sein könnte. Zusammenfassend zeigt sich, dass SKI ein wichtiger Regulator für die Umgehung von PDAC vor der von NK-Zellen bewirkten Immunüberwachung ist. Die zu Grunde liegenden Mechanismen müssen jedoch noch weiter erforscht werden. Außerdem scheint die Behandlung von PDAC mittels HDACi erfolgsversprechend und sollte in in vivo Experimenten bestätigt werden. Zusätzlich könnten weitere NK-Zellen-basierte Immuntherapien oder gezielte Therapien zu einem besseren Ergebnis führen.