Analyse der zellulären und löslichen Immuncheckpoint-Komponenten PD-L1 und sPD-L1 beim Nierenzellkarzinom

Das Nierenzellkarzinom (RCC) zählt in Deutschland zu den zehn am häufigsten vorkommenden Tumor-entitäten. Während bei lokal begrenzten Tumoren eine operative Tumorresektion mit kurativer Zielsetzung möglich ist, führt es im metastasierten Erkrankungsstadium unbehandelt binnen weniger Wochen zum Tod....

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Main Author: Wegner, Moritz Justus Philipp
Contributors: Hänze, Jörg (PD Dr. rer. nat.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2021
Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Nierenzellkarzinom (RCC) zählt in Deutschland zu den zehn am häufigsten vorkommenden Tumor-entitäten. Während bei lokal begrenzten Tumoren eine operative Tumorresektion mit kurativer Zielsetzung möglich ist, führt es im metastasierten Erkrankungsstadium unbehandelt binnen weniger Wochen zum Tod. Durch die Einführung der medikamentösen Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (z.B. Pembrolizumab, anti-PD-1-Antikörper oder Avelumab, anti-PD-L1-Antikörper), die gegen spezifische co-inhibitorische Rezeptoren auf Tumor- (PD-L1; engl.: programmed death ligand) oder Immunzellebene (PD-1; engl.: programmed death) gerich-tet sind, konnte die Lebenserwartung der Patienten in diesem Stadium deutlich verlängert wer-den. Dabei profitiert ein Teil der Patienten jedoch nicht von der Therapie oder erleidet schwer-wiegende immunvermittelte Nebenwirkungen. Verlässliche prädiktive Biomarker für die Klinik wären in diesem Zusammenhang hilfreich. In dieser Arbeit wurde die Expression und die Regulation von PD-L1 durch Zytokine an ver-schiedenen Zelllinien des Nierenzellkarzinoms untersucht und überprüft, inwieweit die lösliche Form von PD-L1 (sPD-L1) von den Zellen in den Zellüberstand abgegeben wird. Ergänzend wurde sPD-L1 im Serum von Patienten mit Nierentumor vor und nach Tumorresektion gemes-sen. An klarzelligen RCC Zelllinien (A498, CaKi-1, Cal54) zeigte sich die typische Induktion von PD-L1 durch Interferon-γ (IFN-γ). Diese ging mit einem Anstieg von sPD-L1 im Zellüber-stand einher. Knock-down von PD-L1 durch siRNA (engl.: small interfering ribonucleic acid) führte zu einer Herabregulation von PD-L1, die von einem Abfall von sPD-L1 im korrespondie-renden Zellüberstand begleitet war, was darauf hindeutet, dass RCC Zellen auch sPD-L1 sezer-nieren. An der untersuchten papillären RCC-Zelllinie (CaKi-2) zeigte sich eine konstitutive Ex-pression von PD-L1, jedoch keine Induktion durch IFN-γ. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Expression und Regulation von PD-L1 mit Einfluss auf sezerniertes sPD-L1 an Zellen des Nierenzellkarzinoms unterschiedlich ist. Im Blut von Patienten mit RCC wurden heterogene Konzentrationen von sPD-L1 nachgewiesen. Interessanterweise zeigte sich ein signifikanter Anstieg von sPD-L1 nach Tumorresektion im Vergleich zu den „gepaarten“ Blutwerten vor Tumorresektion, was auf einen primär nicht vom Tumor abgeleiteten Ursprung von sPD-L1 im Blut hinweist. Weitere Analysen zeigten eine signi-fikante Korrelation von sPD-L1 mit dem Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP). Ebenso wie sPD-L1 war dabei CRP erwartungsgemäß, bedingt durch den chirurgischen Eingriff, in den post- versus prä-TumorresektionsProben erhöht. Ferner zeigt sich eine Korrelation von sPD-L1 im Serum mit PD-L1-mRNA gemessen im Vollblut. Für die mögliche klinische Bedeutung dieser Daten lassen sich folgende Aspekte ableiten: Die IFN-γ-abhängige Regulation von PD-L1 an RCC Zellen könnte eine Bedeutung für die Respon-sivität der Patienten gegenüber einer Therapie mittels Immuncheckpoint-Blockade (ICB) haben und sich bei klarzelligem RCC und papillärem RCC unterscheiden. Diese Hypothese könnte an entsprechenden Patientenkohorten perspektivisch untersucht werden. Die Blutwerte von sPD-L1 setzen sich möglicherweise aus sPD-L1 abgegeben von Tumorzellen zum einen und sPD-L1 gebildet in Immunzellen zum anderen zusammen. Die Bedeutung von sPD-L1 als Biomarker für eine ICB-Therapie ist daher komplex und bedarf ebenfalls weiterer Untersuchungen von sPD-L1 an verschieden Patientenkohorten, die sich beispielsweise anhand ihrer Entzündungsparameter unterscheiden.
Physical Description:116 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2021.0320