T-Zell-Dysfunktion im Pankreaskarzinommodell: Rolle der IL-18- und IL-1- Rezeptor-Signaltransduktion bei der Induktion intratumoraler T-Zell-Dysfunktion

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch geringe Immunogenität und geringe Antigenität aus. Aus diesem Grund haben sich Therapieansätze auf Basis immuntherapeutischer Strategien bisher nicht im klinischen Behandlungsalgorithmus durchsetzen können. Zwar ist die Infiltration mit zytotoxischen CD8+-T-Z...

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Main Author: Lutz, Veronika
Contributors: Bauer, Christian (PD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2021
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch geringe Immunogenität und geringe Antigenität aus. Aus diesem Grund haben sich Therapieansätze auf Basis immuntherapeutischer Strategien bisher nicht im klinischen Behandlungsalgorithmus durchsetzen können. Zwar ist die Infiltration mit zytotoxischen CD8+-T-Zellen (CTLs) bei Pankreaskarzinompatienten prognostisch günstig, allerdings zeigen intratumorale CTLs reduzierte zytotoxische Effektorfunktionen sowie gesteigerte Expression koinhibitorischen Rezeptoren, wie PD-1 und TIM-3. Aufgrund dieser T-Zell- Dysfunktion sind die CTLs nicht in der Lage Pankreaskarzinomzellen adäquat zu bekämpfen. Die NLRP3-vermittelten Zytokine IL-1β und IL-18 können auf die Plastizität der CTLs einwirken und die intratumorale Dysfunktion dieser Zellen steigern. Diese Arbeit untersucht die Rolle der NLRP3-vermittelten IL-1-Rezeptor (IL-1R)- und IL-18- Rezeptor (IL-18R)-Signaltransduktion für Plastizität und Effektorfunktion von zytotoxischen T-Zellen während der Immunantwort in einem murinen Pankreaskarzinommodell. Das Ziel dieser Arbeit ist es a) den Einfluss von IL-1β und IL-18 auf Differenzierung und zytotoxische Effektorfunktion von CTLs zu untersuchen, b) die Rolle der IL-1R- und IL- 18R-Signaltransduktion in intratumoralen CTLs und ihre Auswirkung auf deren Dysfunktion zu analysieren, c) den Einfluss von IL1β und IL-18 auf Tumorzellen zu untersuchen sowie d) zu zeigen wie intratumorale NLRP3-Expression die Immunantwort adoptiv transferierter und endogener CTLs beeinflusst. Diese Arbeit zeigt, dass IL-18R-Signaltranduktion, und in einem geringeren Maße die Signaltransduktion über IL-1R, einen immunsuppressiven Effekt auf intratumorale CTLs hat und die Entwicklung eines dysfunktionalen Zustands fördert. Die IL-18R- Signaltransduktion induziert den dysfunktionalen Zustand dabei über die Stimulation des IL-2-Rezeptors und dem damit verbundenen IL-2/Stat5-Signalweg. IL-18R- defiziente intratumorale T-Zellen zeigen hingegen im Vergleich zu intratumoralen Wildtyp (WT) T-Zellen eine verminderte Expression von Pdcd1, Havcr2, Lag3, Tigit, Eomes und Prdm1 mit einer gleichzeitig gesteigerten Expression von Tcf7 und Lef1, was auf eine erhöhte stemness-like memory-Funktion dieser Zellen hinweist. Des Weiteren wird gezeigt, dass die Signaltransduktion NLPR3-abgeleiteter Zytokine einerseits wichtig für die Aktivierung von CTLs ist, andererseits aber auch die Induktion eines dysfunktionalen Phänotyps befördert. Hierbei wirken pleiotrope Effekte auf die intratumoralen CTLs. Zusammenfassend liefert diese Arbeit mechanistische Einblicke in die Induktion intratumoraler T-Zell-Dysfunktion durch IL-1R- und IL-18R-Signaltransduktion und ist daher relevant für die Entwicklung.
Physical Description:107 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2021.0155