Der Stellenwert des Sonic Hedgehog Signalweges bei neuroendokrinen Lungentumoren

Die wesentliche Fragestellung dieser Arbeit bezog sich darauf, welche EMT Signalwege bei den neuroendokrinen Lungentumoren eine signifikante Rolle spielen, und somit als mögliches therapeutisches Ziel von Bedeutung sind. Dazu wurde mittels der IHC die Aktivität der EMT Signalwege SHH, SMO, PTCH1, Tw...

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Main Author: Grups, Joana Donata Regina
Contributors: Kirschbaum, Andreas (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die wesentliche Fragestellung dieser Arbeit bezog sich darauf, welche EMT Signalwege bei den neuroendokrinen Lungentumoren eine signifikante Rolle spielen, und somit als mögliches therapeutisches Ziel von Bedeutung sind. Dazu wurde mittels der IHC die Aktivität der EMT Signalwege SHH, SMO, PTCH1, Twist, Vimentin, Snail 1 und E-Cadherin bei typischen und atypischen Lungenkarzinoiden untersucht. Die IHC-Untersuchungen erfolgten an den histologischen Präparaten von 20 Patienten mit einem gesicherten NET der Lunge. Dabei lagen 9 TC und 11 AC vor. Außerdem wurde anhand dieser Präparate untersucht, ob die etablierte IHC-Färbemethodik bei der Unterscheidung zwischen TC und AC sinnvoll durch die PCR ergänzt oder ersetzt werden kann. Bei 19 der 20 Patienten konnte mit Hilfe der IHC gezeigt werden, dass der Hedgehog Signalweg (SHH) ubiquitär im Tumorgewebe der NET der Lunge aktiviert war. Dies könnte deshalb in Zukunft ein Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer antitumoraler Medikamente auf der Basis von SHH-Inhibitoren sein. Bei allen 20 untersuchten NET Patienten wurde ferner nachgewiesen, dass der PTCH 1-Komplex zwar noch vorhanden, aber in seiner Aktivität supprimiert war. Dies ergibt sich aus dem intrazellulären Nachweis von SMO, dass bei gesunden Zellen von PTCH 1 gesteuert wird, aber hier in 80% der untersuchten Fälle positiv war. Somit scheint die Aktivierung des SHH am wahrscheinlichsten über einen zweiten von PTCH 1 unabhängigen Signalweg zu laufen. Der hohe Prozentsatz beim SMO Nachweis bei den untersuchten NET der Lunge zeigt, dass auch dieser Baustein des EMT Signalweges ein mögliches Ziel einer zukünftigen antitumoralen Therapie sein kann. Die fehlende Aktivität von Twist bei allen 20 untersuchten Patienten zeigt hingegen, dass dies, ebenso wie PTCH 1, kein entscheidender Signalweg bei der Entstehung bzw. der Progression von NET der Lunge ist. Dies wird auch durch die nur geringe Expression von Vimentin bei 2 der 20 Patienten bestätigt. E-Cadherin war bei fast allen (19/20) NET Patienten unverändert aktiv, sodass es ebenso wie Vimentin und Twist, bei der Tumorgenese der NET nur von untergeordneter Bedeutung ist, da es nicht supprimiert worden war. Die vorliegenden Daten haben ferner ergeben, dass die PCR der IHC bei der Abgrenzung eines TC von einem AC nicht überlegen ist bzw. bei den hier untersuchten Fällen zu keinen besseren Ergebnissen geführt hat. Mit Hilfe von Wachstumskurven der Bronchialkarzinoid Zelllinie CRL-8515 wurden EMT Signalwegs-Inhibitoren in vitro auf ihre antitumorale Wirkung untersucht. Der in vitro Einfluss der getesteten EMT-Inhibitoren auf das Wachstumsverhalten der Bronchialkarzinoid Zelllinie CRL-5815 war leider ohne signifikante Effekte, sodass sich daraus keine therapeutischen Ansatzpunkte ableiten lassen. Diese Arbeit zeigt, dass Substanzen, die sich gegen den SHH Signalweg bzw. gegen SMO richten, eine neue antitumorale Therapie beim fortgeschrittenen NET der Lunge sein können. Das von der FDA als erster SHH Signalwegs-Inhibitor zur Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms zugelassene Vismodegib könnte somit auch bei den AC der Lunge zur Anwendung kommen. Um dies zu überprüfen, würden sich für die Zukunft zunächst Untersuchungen im Xenograft-Mausmodell anbieten.
Physical Description:122 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2021.0015