Effects of Cacna1c Haploinsufficiency and Environmental Impact on Spatial Learning, Cognitive Flexibility and Social Behavior in Rats

Psychische Erkrankungen betreffen weltweit eine große Anzahl von Menschen und führen zu außerordentlich negativen Konsequenzen. Es wird angenommen, dass sowohl genetische, als auch Umwelteinflüsse zu ihrer Entstehung beitragen, jedoch sind die genauen Mechanismen noch wenig bekannt. Das Risikogen CACNA1C kodiert die α1c Untereinheit von spannungsgesteuerten Kalziumkanälen und wurde in mehreren genomweiten Assoziationsstudien, klinischen Studien und Experimenten an genetisch veränderten Mäusen mit Depressionen, bipolaren Störungen, Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen in Verbindung gebracht. Um herauszufinden wie die Interaktion von CACNA1C mit Umwelteinflüssen das Risiko für eine solche Erkrankung erhöht, bedient sich diese Dissertation eines neu entwickelten konstitutiven heterozygoten Cacna1c-Rattenmodells und untersucht die männlichen und weiblichen Tiere in Paradigmen, die auf soziales Verhalten und kognitive Fähigkeiten abzielen, welche bei neuropsychiatrischen Erkrankungen häufig als dysfunktional eingestuft werden. In den Studien I und II wurden geschlechtsspezifische Effekte der Cacna1c-Haploinsuffizienz auf das soziale Spielverhalten, die Produktion von Ultraschallvokalisationen (USV) und Verhaltensreaktionen im USV-Playback Paradigma aufgedeckt, was auf eine veränderte Salienz-Kodierung für soziale Reize und einen verringerten Anreizwert von prosozialen Interaktionen hinweist. Für Studie III wurden männliche und weibliche Ratten räumlichem Lernen und Umlernen im Radialarmlabyrinth sowie einem Paradigma zur Objektwiedererkennung unterzogen. Die gleichen Paradigmen wurden in Studie IV angewendet, in welcher die Tiere während der kritischen Entwicklungsphase nach dem Absetzen für vier Wochen entweder in sozialer Isolation, in Standardkäfigen oder in sozial und physisch angereicherten Umgebungen gehalten wurden. Im Vergleich zu den auffälligen sozialen Defiziten in Studie I und II wurden bei heterozygoten Cacna1c-Tieren neben einer Neigung zur Perseveration in männlichen Ratten allgemein intakte räumliche Lern- und Umlernfähigkeiten beobachtet. Die Umgebungsanreicherung wirkte sich insgesamt positiv auf das Lernen und die kognitive Flexibilität aus, während die soziale Isolation unabhängig vom Genotyp eine hochgradige Beeinträchtigung der Objekterkennung verursachte. Darüber hinaus wurden Defizite, die bei heterozygoten Tieren unter Standardhaltung beobachtet wurden, durch angereicherte Aufzuchtbedingungen im Sinne einer Gen x Umwelt Wechselwirkung behoben. Zusammengenommen ergänzt diese Dissertation die wachsende Zahl an Studien, die darauf hindeuten, dass eine Variation des Cacna1c-Genotyps kausal an sozialen und kognitiven Dysfunktionen als Kernphänotypen verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt ist, dass jedoch Personen mit genetischem Risiko von einer frühzeitigen Intervention und positiven Umwelteinflüssen profitieren können.