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Entwicklung eines Astrozytom-Modells aus primären Astrozyten der Maus mit regulierbarer Proliferation
Das Glioblastoma multiforme des Menschen (GBM) entsteht entweder sekundär aus Ast-rozytomvorstufen oder de novo. Die vorliegenden Erkenntnisse der zugrundeliegenden molekulargenetischen Veränderungen und beteiligten Signalwege lassen weiter viele Fragen bei der Astrozytom- und Glioblastom-Entwicklun...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2020
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das Glioblastoma multiforme des Menschen (GBM) entsteht entweder sekundär aus Ast-rozytomvorstufen oder de novo. Die vorliegenden Erkenntnisse der zugrundeliegenden molekulargenetischen Veränderungen und beteiligten Signalwege lassen weiter viele Fragen bei der Astrozytom- und Glioblastom-Entwicklung unbeantwortet. Die Fortschrit-te in der Grundlagenforschung wie auch bei den klinischen Therapieformen konnten die extrem schlechte Prognose dieser häufigsten primären Hirntumoren bisher kaum verbes-sern. Die neue WHO-Klassifikation der Gliome von 2016 berücksichtigt erstmals mole-kularbiologische Eigenschaften. Es werden dringend weiterentwickelte Modelle der Ast-rozytom- und Gliomentstehung für ein besseres Verständnis der Krankheitsentwicklung und als Basis für neue therapeutische Ansätze benötigt.
In bisherigen Forschungsarbeiten konnte an primären p53-knock-out-Astrozyten mit Aktivierung von myr-Akt und c-Myc eine maligne Zelltransformation erreicht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte das Modell durch eine Proliferationssteuerung über ein Tet-System weiterentwickelt werden, um so die Tumorgenese in vivo modifizie-ren zu können. In dieser Arbeit wurde in primäre p53-knock-out-Astrozyten über retrovi-rale Plasmidtransduktionen myr-Akt und ein regulierbares c-Myc eingebaut. Die Regula-tion der Proliferation erfolgte dabei über ein pBabe-Promotor-gesteuertes Tet-System. Die Plasmide verfügten über verschiedene Antibiotika-Resistenzen um so eine Ausselek-tionierung zu erreichen. In Zellkulturen konnte eine gute Regulierbarkeit auch in höheren Passagen bestätigt werden. Auf dieser Grundlage erfolgten stereotaktische in-vivo-Versuche mit BL6-Mäusen. Diese zeigten, dass sich die Zellproliferation auch in vivo über entsprechende Tetracyclingaben steuern lässt. Die auf diesem Weg im Mausmodell induzierten Tumore zeigten nun deutlich besser als in früheren Modellen eine Multifor-mität und verschiedene Differenzierungen der Tumorzellen wie sie für das menschliche GBM typisch sind. |
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| Physical Description: | 124 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2020.0421 |