Der Einfluss von Östrogen auf die Ausbildung eines nukleären Aktinnetzwerks in Mammakarzinomzellen

Als essenzieller Bestandteil des Zytoskeletts in eukaryoten Zellen haben Aktinfilamente Anteil an verschiedensten wichtigen zellulären Prozessen. Viele davon beziehen sich auf dynamische Prozesse innerhalb von Zellen (Vesikeltransport) als auch auf die Motilität von Zellen an sich (Migration, Adhäsi...

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Main Author: Schnurbus, Mareike
Contributors: Czubayko, Frank (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Als essenzieller Bestandteil des Zytoskeletts in eukaryoten Zellen haben Aktinfilamente Anteil an verschiedensten wichtigen zellulären Prozessen. Viele davon beziehen sich auf dynamische Prozesse innerhalb von Zellen (Vesikeltransport) als auch auf die Motilität von Zellen an sich (Migration, Adhäsion). Immer häufiger wird jedoch noch eine viel weitreichendere Aufgabe von Aktinfilamenten diskutiert: Ihr möglicher Anteil an der Regulation der Genexpression. Bisher gibt es noch keine abschließenden Erklärungen dafür, wie genau der dynamische Prozess funktioniert, bei dem sich über tausende Basenpaare entfernte Promotoren und Enhancer oder Silencer räumlich aneinander annähern. Mehrfach ist beschrieben, dass Aktinfilamente (F-Aktin) hierbei eine maßgebliche Rolle zu spielen scheinen. Ein entsprechender Nachweis konnte jedoch noch nicht sicher erbracht werden, zumal lange Zeit davon ausgegangen wurde, dass im Zellkern lediglich Aktinmonomere (G-Aktin) vorhanden ist. Seit einigen Jahren ist dieser Umstand jedoch widerlegt, Aktinfilamente konnten im Zellkern von diversen Zelllinien nachgewiesen werden. Hierbei stellte sich nun erneut die Frage, wie diese Aktinfilamente an der Genexpression beteiligt sein und was diese Interaktion beeinflussen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit zeigte sich, dass die bekanntermaßen mit Östrogenrezeptoren ausgestattete humane Mammakarzinomzelllinie MCF-7 nicht nur nukleäre Aktinfilamente aufweist, sondern dass das Maß an sich bildenden nukleären Aktinfilamenten nach Serumstimulation abhängig von einer zuvor applizierten Konzentration an Östrogen zu sein scheint. In dieser Arbeit wurde als möglicher Erklärungsansatz zur vermehrten Bildung von nukleärem F-Aktin nach Östrogenvorbehandlung eine von der Östrogenkonzentration abhängige verminderte Expression des Proteins Cofilin dargestellt. Östrogen führt bei der erwähnten Zelllinie über den Östrogenrezeptor ERα bekanntermaßen zur Proliferation, was auch in dieser Arbeit durch diverse Wachstumsassays bestätigt werden konnte. Bekannt ist ebenfalls, dass nach Östrogenbindung an den ERα dieser als Transkriptionsfaktor für diverse Gene tätig wird. Zu diesen Genen zählen unter anderem BRCA1, FOXA1 oder auch TP53. Genannte Gene üben vielfältige Einflüsse auf Zellen aus. In dieser Arbeit wurde untersucht inwieweit nukleäre Aktinfilamente im Zusammenwirken mit Östrogen an der Expression von bekanntermaßen Östrogen-responsiven Genen beteiligt sind. Direkt verglichen wurden hierbei mit Östrogen vorbehandelte MCF-7 Zellen, wovon die einen eine Wildtyp-Variante des Aktins aufwiesen, wohingegen die anderen eine dysfunktionale Aktinvariante (R62D-Aktin, fehlende Aktinpolymerisierung) exprimierten.In Zusammenschau der gewonnenen präliminären Ergebnisse zeigte sich keine einfache Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen Östrogen, nukleärem F-Aktin und bestimmten Genen. Es eröffneten sich jedoch vielfältige neue Fragestellungen hinsichtlich der wohl äußerst komplexen Funktion von F-Aktin bei der Expression unterschiedlicher Gene in humanen Tumorzellen, sowie deren Beeinflussung durch Steroidhormonen als äußere Faktoren.
Physical Description:95 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2020.0368