Mechanistic studies on the allergy protective effect of Acinetobacter lwoffii in the mouse

BACKGROUND: Early childhood or even prenatal exposures to farm bacteria such as Acinetobacter lwoffii have been demonstrated an association with a decreased incidence of allergy and asthma later in life. Studies in mouse models demonstrated that intranasal application of A. lwoffii stimulates local...

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Main Author: Alashkar Alhamwe, Bilal
Contributors: Renz, Harald (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Subjects:
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Table of Contents: HINTERGRUND: Frühkindliche oder sogar pränatale Expositionen bei landwirtschaftlichen Bakterien wie Acinetobacter lwoffii zeigten einen Zusammenhang mit einer verminderten Inzidenz von Allergien und asthma im späteren Leben. Studien an mäusemodellen zeigten, dass die intranasale Anwendung von A. lwoffii die lokale und systemische angeborene Immunität stimuliert, was sich durch eine Erhöhung der pro-inflammatorischen Zytokine, insbesondere der Interleukin-6 (IL-6) - Spiegel in Lunge und serum, widerspiegelt. ZIELE UND HYPOTHESE: das Schlüsselkonzept dieser Studie war es, verschiedene mechanistische Wege der A. lwoffii Schutzwirkung gegen asthma zu verstehen. Wir vermuteten, dass interleukin-6 (IL-6) zur Schutzwirkung von A. lwoffii gegen asthma/Allergie beitragen könnte. Wir vermuten weiter, dass die Behandlung mit A. lwoffii das angeborene Immunsystem stimuliert, in dem es die Funktion des adaptiven Immunsystems in Richtung Mechanismen verzerren kann, die niedrigere asthma-und/oder allergieanfälligkeit begünstigen. Darüber hinaus erweitern wir unsere Hypothese, um die Rolle der cecum-mikrobiota-Veränderungen bei der Vermittlung der Schutzwirkung der A. lwoffii gegen asthma in den WT-und IL-6 KO-Mäusen hervorzuheben. METHODE UND ERGEBNISSE: wir untersuchen zuerst die angeborene Immunantwort bei Kontakt mit A. lwoffii, die Maus wurde chronisch mit A. lwoffii behandelt und dann wurden die Blut - und bronchialspülung zur pro-inflammatorischen zytokinmessung gesammelt. IL-6 zeigen ungewöhnliche Reaktion ohne Toleranz während der wiederholten Behandlung. Weitere Untersuchungen bei Wildtyp-und IL-6-knockout-Mäusen, die A. lwoffii vorbehandelt und dem OVA-Modell der atemwegsentzündung unterzogen wurden, zeigen eine zentrale Rolle von IL-6 bei der Vermittlung der Schutzwirkung von A. lwoffii. Diese Daten wurden mit den in-vitro-Daten unterstützt, bei denen die Maus-primärmakrophagen (PM), plasmazytoide Dendritische Zellen (pDCs) und myeloide Dendritische Zellen (mDCs), die A. lwoffii ausgesetzt waren, große Mengen an IL-6, gemessen in den kulturüberständen. Die Kultivierung von naiven murinen T-Zellen mit überstand von A. lwoffii-exponierten Makrophagen oder rekombinanten IL-6 induzieren die Sekretion von hohen IL-10 und weniger Il-17. Nachfolgende Tierexperimente zeigten, dass IL-10, aber keine IL-17-mangelmäuse, die mit A. lwoffii vorbehandelt wurden, keinen Schutz gegen atemwegsentzündungen entwickelten, was darauf hindeutet, dass IL-10, aber nicht IL-17 eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Wirkungen von A. lwoffii nach IL-6. Darüber hinaus wurden die mikrobielle DNA aus dem cecumgehalt DER Il-6 KO-und WT-littermatmäuse isoliert und sequenziert, um die Veränderungen in der relativen fülle von taxa im cecum-mikrobiom zu untersuchen. Der Genotyp-Effekt, der A. lwoffii-Effekt, DER OVA-sensibilisierungseffekt und der A. lwoffii-Effekt bei OVA-sensibilisierten Mäusen wurden bei IL-6 KO-und WT-littermate-Tieren untersucht. Die Daten zeigen eine wichtige Rolle von Ruminococcaceae Familie, die angibt, Ihre Anfälligkeit für immun-Steuerung, die vielleicht zugrunde liegende immunologische/anti-Allergie-Phänotypen in der IL-6-KO-Mäuse, die A. lwoffii ist mit seiner immunologische Effekte durch die Hemmung der Ruminococcaceae Familie. FAZIT: die Schutzwirkung von A. lwoffii gegen asthma scheint zumindest teilweise durch IL-6 vermittelt zu sein. So könnte IL-6 ein wichtiger modulator des adaptiven Immunsystems in Richtung nicht - / antiallergische Richtung sein. Die in-vitro-Makrophagen, die A. lwoffii ausgesetzt sind, sezernieren riesige Mengen an IL-6, was wiederum die Synthese von IL-10 und IL-17 durch T-Zellen stimuliert, nachdem die naiven T-Zellen mit überstand aus A. lwoffii-exponierte Makrophagen. Nachfolgendes experiment im Mausmodell zeigt, dass IL-10, aber nicht IL-17 eine wichtige Rolle bei der nachgeschalteten Schutzwirkung von A. lwoffii auf adaptive Immunität spielen. Darüber hinaus weist die mikrobiomanalyse im IL-6 KO und WT littermate auf eine mögliche Immunregulation über die Familie der Ruminococcaceae hin, die möglicherweise den immunologischen/antiallergischen Phänotypen in den IL-6 KO-Mäusen zugrunde liegt. Weitere Untersuchungen an keimfreien Mäusen sind erforderlich, um die Rolle von Ruminococcaceae zu untersuchen, und weitere eingehende Untersuchungen, einschließlich solcher über die mögliche Interaktion mit IL-10, sind im Gange.