Targeting mitochondria: Novel concepts for mechanisms underlying therapeutic effects of Cimicifuga racemosa and Petasites hybridus extracts

The Cimicifuga racemosa extract Ze 450 is produced by a standardized procedure and well-established in the treatment of menopausal complaints; however, the underlying mechanism of action has not been clarified. In a recent study, Ze 450 mediated beneficial effects on glucose tolerance, insulin sensi...

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Main Author: Rabenau, Malena
Contributors: Culmsee, Carsten (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2019
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Cimicifuga racemosa Extrakte, wie Ze 450 werden zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden eingesetzt. Der zugrundeliegende Wirkmechanismus ist jedoch nicht bekannt. In einem diabetischen Mausmodell wurde gezeigt, dass Ze 450 die Glucosetoleranz, Insulinsensitivität und Gewichtszunahme günstig beeinflusste. Die positiven Effekte auf das Körpergewicht wurden in einer retrospektiven klinischen Studie mit Frauen in der Menopause bestätigt. Die Menopause markiert die Zeit bis 12 Monate nach dem Ausbleiben der letzten Regelblutung und wird durch schwankende oder abfallende Östrogenspiegel eingeleitet. Die Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies ist maßgeblich an altersbedingten Erkrankungen, wie Diabetes mellitus Typ II, ebenso wie an der Entstehung typischer menopausaler Beschwerden beteiligt. In diesem Zusammenhang wurde postuliert, dass die Menopause nicht nur auf den Östrogenabfall, sondern vielmehr auf metabolische Veränderungen zurückzuführen ist, die zur Entstehung altersbedingter Erkrankungen mit beitragen. Diesbezüglich war die Untersuchung der Auswirkungen von Ze 450 auf den Zellstoffwechsel von großem Interesse. Daher wurden basale und potentiell protektive Effekte von Ze 450 in Modelsystemen des oxidativen Stresses untersucht, um den Einfluss von Ze 450 auf ein Ungleichgewicht der Redox-Homöostase zu untersuchen. Eine Beeinflussung des zellulären und mitochondrialen Metabolismus durch Ze 450 wurde insbesondere durch eine vermindert mitochondriale Respiration und eine reduzierte Proliferationsrate gezeigt. Weiterhin schützte Ze 450 vor Erastin- und Glutamat-vermittelter Zytotoxizität in Neuronen und Leberzellen und induzierte in den relevanten Konzentrationsbereich keine Zellschädigung in den verwendeten Zelllinien. Darüber hinaus wurden in dieser Studie Einflüsse von Ze 450 auf mitochondriale Parameter untersucht, da diese Zellorganellen maßgeblich die Energiebereitstellung und die Thermoregulation steuern. Ze 450 schützte die Mitochondrien vor oxidativen Schäden und bewahrte so die Integrität der Mitochondrienmembran und die Funktion der Organellen. Ze 450 schützte vor Erastin- und Glutamat-vermittelter Lipidperoxidation, mitochondrialer ROS-Bildung, Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials und dem Abfall der zellulären ATP Spiegel. Darüber hinaus verminderte Ze 450 die mitochondriale Atmung durch eine direkte Hemmung der Atmungskettenkomplexe. Der protektive Effekt von Ze 450 gegen die oxidativen Schädigung ist durch eine Verschiebung des Energiemetabolismus in Richtung Glykolyse begründet. Weiterhin tragen HIF1α und cMyc maßgeblich zur metabolischen Verschiebung bei, indem die Proteinexpression wichtiger glykolytischer Enzyme hochreguliert wurde. Weiterhin erhöhte Ze 450 die Glukoseaufnahme in den Zellen und gewährleistete so die Energieversorgung über die verstärkte Glykolyse. Diese Erkenntnisse zeigen einen völlig neuen Wirkmechanismus von Ze 450 auf, wobei Ze 450 als Regulator den Energiehaushalt vorteilhaft beeinflusst und so neben der effektiven Behandlung klimakterischer Beschwerden eine neue Sichtweise auf altersbedingte Erkrankungen eröffnet. Des Weiteren wurde die Frage nach den wirksamen Bestandteilen in Cimicifuga racemosa Extrakten adressiert. In früheren Studien wurden Triterpenglykoside als an der Wirkung beteiligte Stoffgruppe identifiziert, aber in den HT22 Zellen konnten Actein, 23-Epi-26-Desoxyactein und Cimiracemosid C keine mit Ze 450 vergleichbaren Effekte vermitteln. Weiterhin wurden Subfraktionen von Ze 450 untersucht. Die EtOAc-Fraktion zeigte vergleichbare Effekte wie Ze 450, jedoch lagen die effektiven Konzentrationen höher als in korrespondierenden Konzentrationen des Gesamtextrakts. Ze 450 enthält neben Triterpenglykosiden auch Phenolsäuren, die antioxidative Effekte vermitteln. Tatsächlich zeigte Ze 450 im Vergleich zu Trolox moderate Eigenschaften als Radikalfänger, diese antioxidativen Effekten von Ze 450 tragen jedoch nicht hauptsächlich zum protektiven Mechanismus durch Ze 450 bei. Ze 450 zeigt großes Potential zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen oxidative Schädigungen an der Pathophysiologie entscheidend mit beteiligt sind. Darüber hinaus wurde erstmalig ein neues Wirkprinzip herausgestellt, dass die metabolische Umprogrammierung und den damit verbundenen Schutz der Mitochondrien als zentralen Wirkmechanismus von Ze 450 hervorhebt. Neben Ze 450 wurde Ze 339, ein CO2-Extrakt aus Blättern von Petasites hybridus untersucht. Dieser wird zur Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis eingesetzt. Ziel dieser Studie war es den Wirkmechanismus von Ze 339 zu untersuchen und mögliche protektive Effekte gegen oxidative Schäden in HT22 neuronalen Zellen zu bewerten. Ze 339 induzierte eine milde Superoxidproduktion, beeinträchtigte aber die Zelllebensfähigkeit mit Konzentrationen bis zu 50 µg/mL von nicht. Im Rahmen der Theorie der Mitohormesis könnte Ze 339 durch einen leichten Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies vor mitochondrialer Beeinträchtigung schützen. Darüber hinaus schützte Ze 339 vor Erastin-vermittelter Zytotoxizität und mitochondrialen Schäden in HT22 neuronalen Zellen. Aus dieser Studie ergibt sich zusammenfassend die Hypothese, dass Ze 339 die Widerstandskraft der Mitochondrien durch moderate Superoxidinduktion stärkt und diese im Kontext der (mito-) hormetischen Regulation zu vorteilhaften Effekten, wie der Symptomlinderung bei der saisonalen allergischen Rhinitis beitragen können.