The Locus coeruleus in Parkinson’s disease - from basic research to new translational perspectives -

Diese kumulative Dissertation fasst drei von Fachleuten begutachtete Veröffentlichungen zusammen, die sich mit verschiedenen Aspekten der prodromalen und manifesten Phase der Parkinson-Krankheit befassen, wobei der Schwerpunkt der Dissertation auf der Betroffenheit des noradrenergen locus coeruleus liegt. Die erste Veröffentlichung stellt einen Originalartikel dar, der die Etablierung und Charakterisierung des weltweit ersten α-Synuclein-Überexpressionsmodells im noradrenergen locus coeruleus der Maus beschreibt. In den Veröffentlichungen zwei und drei wird die Bedeutung des locus coeruleus im Kontext der prodromalen Krankheitsphase und die Heterogenität der betroffenen mesencephalen und extramesencephalen dopaminergen Systeme im Rahmen der manifesten Parkinson-Krankheit erörtert. Die erste Veröffentlichung mit dem Titel “A53T-α-synuclein overexpression in murine locus coeruleus induces Parkinson’s disease-like pathology in neurons and glia” beschreibt die Etablierung des ersten α-Synucleinopathie-Mausmodells im noradrenergen locus coeruleus. Die gewonnenen Daten zeigen, dass eine viral vermittelte fokale Überexpression von humanem A53T-α-Synuclein im murinen locus coeruleus eine zeitabhängige Neurodegeneration noradrenerger locus coeruleus Neurone auslöste, begleitet von einer zunehmenden Phosphorylierung des überexprimierten α-synuclein und Bildung von Proteinase-K resistenten α-synuclein-Aggregaten. Es zeigte sich zudem eine Akkumulation von Ubi-1- und p62-positiven Einschlüssen in Mikrogliazellen sowie eine Induktion einer fortschreitenden Mikro- und Astrogliose. Abgesehen von dieser lokalen Pathologie beobachteten wir zahlreiche α-synuclein-positive Axone in locus coeruleus-Projektionsregionen, was auf einen schnellen anterograden axonalen Transport von A53T- α-synuclein hinweist. Die zweite Veröffentlichung mit dem Titel “The locus coeruleus – another vulnerability target in Parkinson’s disease” befasst sich mit der Rolle des noradrenergen locus coeruleus-Systems im Rahmen der prodromalen und manifesten Parkinson-Krankheit. Im Rahmen dieser Publikation stellen wir eine umfassende Beschreibung der neuroanatomischen Grundlagen des locus coeruleus-Systems und seiner Beteiligung im Rahmen der Parkinson-Krankheit bereit, fassen die relevantesten Vulnerabilitätsfaktoren zusammen und listen alle Tierstudien, die bisher zur Untersuchung der locus coeruleus-Pathologie in der experimentellen Parkinson-Forschung durchgeführt wurden. Darüber hinaus geben wir einen therapeutischen Ausblick darauf, wie die noradrenerge Substitutionstherapie bereits an manifesten Parkinson-Patienten erfolgreich getestet wurde und wie eine locus coeruleus-Dysfunktion für die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapieansätze und Progressionsmarker von Nutzen sein kann. In der dritten Veröffentlichung mit dem Titel “Mesencephalic and extramesencephalic dopaminergic systems in Parkinson’s disease“ gebe ich zunächst einen historischen Überblick über die wichtigsten Meilensteine der Pathogenese und Therapie der Parkinson-Krankheit, analysiere dann die dopaminerge Grundlage der kardinalen motorischen Symptomatik und fasse die anatomischen Merkmale der zehn dopaminergen Systeme und ihre Beteiligung an der Parkinson-Krankheit zusammen. Zudem veranschauliche ich wie neue dopaminerge Bildgebungstechniken zur Optimierung der Differentialdiagnose und des pathogenetischen Wissens beigetragen haben, und erläutere, wie die dopaminerge Substitutionstherapie die kardinalmotorische Symptomatik verbessert und gleichzeitig eine Reihe neuer hyperdopaminerger Symptome hervorruft.