Etablierung und Anwendung nichtlinearer Methoden zur Charakterisierung pathologischer neuronaler Aktivität

Mit etwa 100 Milliarden Neuronen und bis zu 1014 Verbindungen gehört das menschliche Gehirn zu den komplexesten bekannten Strukturen. Komplexe Systeme weisen häufig eine intrinsische Nichtlinearität in ihrem Verhalten auf. Das bedeutet, dass der Input in das System in keinem einfachen (linearen) Ver...

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Main Author: Weber, Immo
Contributors: Timmermann, Lars (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2019
Nervenheilkunde
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Mit etwa 100 Milliarden Neuronen und bis zu 1014 Verbindungen gehört das menschliche Gehirn zu den komplexesten bekannten Strukturen. Komplexe Systeme weisen häufig eine intrinsische Nichtlinearität in ihrem Verhalten auf. Das bedeutet, dass der Input in das System in keinem einfachen (linearen) Verhältnis zum Output steht. Diese Nichtlinearität ist auf allen Betrachtungsebenen des Gehirns zu finden, beginnend mit der Aktivierung einzelner Nervenzellen nach dem „Alles oder Nichts“-Prinzip. Klassischerweise werden zur Aufklärung pathologischer, neurophysiologischer Veränderungen bis heute vornehmlich lineare Ansätze und Methoden gewählt. Trotz ihres Potentials halten nichtlineare Methoden nur langsam Einzug in neurobiologische Forschung. Der vorliegenden Dissertation liegen drei Studien zugrunde deren übergeordnetes Ziel die Etablierung und Anwendung nichtlinearer Methoden für neurobiologische Fragestellungen war. Im Rahmen der ersten Studie habe ich mit NoLiTiA (Nonlinear Time Series Analysis) eine umfassende, frei verfügbare Matlab-Toolbox entwickelt, um neurobiologische Fragestellungen mittels Methoden der nichtlinearen Zeitreihenanalyse zu beantworten. Die etwa 50 implementierten Routinen und Methoden sind drei großen thematischen Schwerpunkten nichtlinearer Analyse entlehnt: der nichtlinearen Dynamik, der Informationstheorie, sowie der Rekurrenzanalyse. Neben klassischen Methoden aus der Chaosforschung sind auch neueste Verfahren aus der Informationstheorie, wie die jüngst etablierte „Active Information Storage“, implementiert. Gleiches gilt für das relativ junge Feld der Rekurrenzanalyse, dessen methodische Bandbreite ich mit konsequenten Weiterentwicklungen, wie dem Rekurrenz-Perioden-Spektrum, unter Betrachtung neurobiologischer Fragestellungen, ergänzt habe. Eine große Herausforderung bei der Etablierung komplexer Methoden stellt die Zugänglichkeit in der Anwendung dar. Um gleichermaßen programmiererfahrene und unerfahrene Anwender anzusprechen, bietet die Toolbox drei verschiedene Interfaces für die Bedienung: eine intuitive graphische Nutzeroberfläche, einen Batch-Editor für die Bearbeitung umfangreicher Datensätze, sowie die Möglichkeit, eigene anwendungsangepasste Skripte zu programmieren. Mittels einer separaten Nutzeroberfläche lassen sich die gewonnenen Ergebnisse graphisch darstellen. Unterstützt wird hier unter anderem die topographische Darstellung von elektroenzephalographischen Daten. Die Grundfunktionalität der basalen Funktionen wird anhand von simulierten Daten validiert und beispielhaft anhand eines elektromyographischen Datensatzes eines Parkinson-Patienten demonstriert. Wie jüngste Studien zeigen konnten, kann die, für elektrophysiologische Studien typische, Datenvorverarbeitung zur Bereinigung von Störgrößen erheblichen Einfluss auf bestimmte lineare Methoden aus dem Bereich der Kausalitätsanalysen haben. Die Transfer Entropie stellt eine generalisierte, modellfreie Interpretation der klassischen Wiener-Granger-Kausalität aus dem Bereich der Informationstheorie dar und kann unter anderem zur Analyse direktionalen Informationsflusses zwischen unterschiedlichen Hirnarealen genutzt werden. Das Ziel der zweiten Studie war es, den Einfluss unterschiedlicher Vorverarbeitungspraktiken auf die Schätzung der Transfer Entropie zu ergründen. Hierzu wurden im Rahmen einer Simulationsstudie verschiedene digitale Filter- und „Downsampling“ (Heruntertaktungs)-Optionen mittels eines etablierten linearen und zwei eigens designten nichtlinearen Kopplungsmodellen getestet. Unter Verwendung sukzessiv niedriger Tiefpass-Filter-Frequenzen konnten bei den nichtlinearen Kopplungsmodellen bis zu 72 % falsch negative direkte Verbindungen und bis zu 26 % falsch positive Verbindungen detektiert werden. Beim linearen Modell konnte unter gleichen Bedingungen lediglich ein Anstieg der falsch negativen indirekten Verbindungen beobachtet werden (bis zu 86 %). Die Anwendung eines Hoch-Pass-Filters hatte keinen Einfluss auf die Schätzung der Transfer Entropie. „Downsampling“ führte mit 67 % bis 100 % falsch negativen direkten Verbindungen zu massiven Fehlschätzungen. Insgesamt sollten übliche elektrophysiologische Vorverarbeitungspraktiken nur unter größtem Vorbehalt bei Schätzung der Transfer Entropie angewendet werden. Im Rahmen der dritten Studie sollte der Informationsgehalt von intraoperativ gemessener elektrophysiologischer Aktivität während einer Ruhe- und einer Haltekondition im subthalamischen Areal von Parkinson-Patienten mit der klinischen Symptomatik korreliert werden. Hierbei zeigte sich in Ruhe eine signifikant positive Korrelation von klinischer Symptomatik, sowohl mit dem Informationsgehalt des Nucleus subthalamicus als auch der Zona incerta. In einer zweiten Analyse sollte die Informationsspeicherkapazität des Nucleus subthalamicus quantifiziert und mit der Zona incerta verglichen werden. Unter Verwendung der „Active Information Storage“ konnte in der Zona incerta eine signifikant größere Speicherkapazität als im Nucleus subthalamicus festgestellt werden. Dieses Ergebnis deckt sich mit der Beobachtung, dass nur relativ hohe Stimulationsfrequenzen im Nucleus subthalamicus therapeutisch wirksam sind. Schließlich sollte der Informationstransfer zwischen subthalamischen Areal und Oberarmmuskeln analysiert werden. Zunächst wurden insgesamt mehr bidirektionale Verbindungen zwischen Nucleus subthalamicus und Muskeln detektiert als zwischen Zona incerta und Muskeln. Allerdings zeigte sich nur bei den bidirektionalen Verbindungen zwischen Zona incerta und Muskeln eine bewegungsabhängige Modulation. Hierbei konnte im Gegensatz zum Nucleus subthalamicus ein Anstieg der Kopplungen während der Haltebedingung beobachtet werden. Die Ergebnisse werden unter Einbeziehung neuester Studienergebnisse zur Wirksamkeit der Tiefen Hirnstimulation in der Zona incerta diskutiert. Zusammenfassend konnte ich mit der ersten Studie eine umfangreiche, leicht zugängliche Software-Bibliothek entwickeln, mit der zweiten Studie die notwendigen Voraussetzungen für die Anwendung bestimmter nichtlinearer Methoden in der Neurobiologie schaffen und mit der dritten Studie unter Beantwortung einer relevanten neurobiologischen Fragestellung die Anwendung und Anwendbarkeit neuester nichtlinearer Methoden demonstrieren.
Physical Description:159 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2019.0368