Die Rolle der SK-Kanäle in alpha-Synuclein-aktivierter primärer Mikroglia

Hintergrund: Die Parkinson-Erkrankung gehört zu den weltweit häufigsten neurodegenerati-ven Krankheiten und ist die häufigste Bewegungsstörung beim Menschen. In der jüngeren Vergangenheit wurde α-Synuclein als möglicher Auslöser der Parkinsonkrankheit identifiziert. Seit einigen Jahren wird die Roll...

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Main Author: Wilhelmy, Florian
Contributors: Culmsee, Carsten (Prof.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2019
Nervenheilkunde
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Hintergrund: Die Parkinson-Erkrankung gehört zu den weltweit häufigsten neurodegenerati-ven Krankheiten und ist die häufigste Bewegungsstörung beim Menschen. In der jüngeren Vergangenheit wurde α-Synuclein als möglicher Auslöser der Parkinsonkrankheit identifiziert. Seit einigen Jahren wird die Rolle der Mikroglia in neurodegenerativen Krankheiten diskutiert. Sie stehen im Verdacht, im Rahmen einer überschießenden Entzündungsreaktion Neurone zu schädigen und so zur Pathogenese beizutragen. Hypothese: Der spezifische Wirkstoff CyPPA kann SK-Kanäle selektiv öffnen. Wie zuvor in anderen Modellsystemen gezeigt werden konnte, führt dies zu einer Verringerung der inflammatorischen Antwort der Mikroglia. Wir vermuten eine ähnliche Wirkung auch in einem Modellsystem, das α-Synuclein als Induktor mikroglialer Inflammation verwendet. Mit α-Synuclein aktivierte Mikroglia sollten sich also hinsichtlich ihrer inflammatorischen Antwort durch CyPPA positiv beeinflussen lassen und die Entzündungsreaktion verringert werden. Methoden: Wir gewannen Mikroglia aus postnatalen Mäusen und legten Primärkulturen an. Diese behandelten wir mit α-Synuclein, um sie proinflammatorisch zu aktivieren. Als Endpunkte der inflammatorischen Antwort bestimmten wir die Proliferation mittels Impedanzmessungen. Zellmorphologische Veränderungen wurden durch Immunfluoreszenz bildgebend dargestellt. Die proinflammatorische Antwort im Hinblick auf ausgeschüttete Mediatoren wurde anhand der produzierten Zytokine (IL-6, IL1β, TNF-α) analysiert. In einem zweiten Schritt erfolgte die gleichzeitige, Vor- und Nachbehandlung dieser aktivierten Kulturen mit CyPPA. Die Reduktion der inflammatorischen Antwort wurde ebenfalls anhand der oben genannten Parameter evaluiert. Ergebnisse: Die Studie zeigt, dass die selektive Beeinflussung der SK-Kanäle zu einem signifikanten Rückgang α-Synuclein-vermittelter mikroglialer Aktivierung führt. Hierbei zeigte sich sowohl eine Reduktion der Proliferation und der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, als auch eine geringere Veränderung der Zellmorphologie. Die α -Synuclein-vermittelte Aktivierung von Mikroglia als Modell der Inflammation in PD konnte etabliert werden. Schlussfolgerung: Der SK-Kanal-Modulator CyPPA reduziert in vitro die inflammatorische Antwort von Mikroglia in einem Parkinson-Modell. Sollte dieser Effekt in der Übertragung auf Co-Kultursysteme bestand haben und eine geringere Schädigung primärer Neurone durch eine überschießende Immunreaktion zur Folge haben, sind sie damit ein potentielles pharmakologisches Agens in der Behandlung der Parkinsonkrankheit.
Physical Description:134 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2019.0197