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Globale Expressionsprofile Pneumokokken-infizierter Bronchialepithelzellen - Einfluss der miRNA-3135b und des Nicotinamidstoffwechselweges auf die bakterielle Replikation
Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), auch als Pneumococcus bezeichnet, ist ein grampositives Bakterium, welches gewöhnlich als Kommensale asymptomatisch den humanen Nasopharynx besiedelt, jedoch auch schwere Erkrankungen bis hin zur Sepsis oder Meningitis auslösen kann. Pneumokokken sind Hau...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2018
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), auch als Pneumococcus bezeichnet, ist ein
grampositives Bakterium, welches gewöhnlich als Kommensale asymptomatisch den humanen
Nasopharynx besiedelt, jedoch auch schwere Erkrankungen bis hin zur Sepsis oder Meningitis
auslösen kann. Pneumokokken sind Hauptverursacher der Pneumonie beim Menschen und
fordern jährlich mehrere Millionen Opfer weltweit. Weiterhin können Koinfektionen mit
Influenza A Viren die Erkrankung verschlimmern. Die Epithelzellen des humanen
Respirationstraktes bilden die erste Verteidigungsbarriere gegen die Infektion. Es sind jedoch
viele Aspekte der Interaktion zwischen Epithelzellen und S. pneumoniae noch nicht umfassend
geklärt.
Um diese Interaktion detailliert zu analysieren, wurde ein Expressionsprofil aus mRNAs,
Proteinen und miRNAs von infizierten Bronchialepithelzellen erstellt. Zusätzlich wurde ein
Koinfektionsmodell in humanem ex vivo Lungengewebe zu Vergleichszwecken untersucht.
Signalweg‐Analysen der infizierten Epithelzellen ergaben eine verstärkte Regulation des
Zellzyklus zum späten Zeitpunkt der Infektion (16 h). Eine Vernetzung der Daten mit dem
miRNA‐Profil offenbarte wenige, bereits bekannte Verknüpfungen.
Dennoch konnten mit Hilfe der miRNA‐Untersuchungen behandlungsabhängige
Expressionsmuster detektierten werden, welche S. pneumoniae‐spezifische miRNAs, wie die
induzierte miRNA‐3135b, aufzeigten. Bei dieser hypothetischen miRNA könnte es sich
tatsächlich um ein t‐RNA‐deriviertes Fragment (tRF) handeln. Eine Überexpression der
miRNA‐3135b resultierte in einer signifikanten Reduktion der Pneumokokken‐Last, was auf
einen Abwehrmechanismus der Epithelzellen hindeutet. Zudem zeigte die RNA‐Sequenzierung
nach miRNA‐3135b‐Überexpression verschiedene putative Ziel‐mRNAs, deren Funktionen
bisher nur eingeschränkt bekannt sind.
Des Weiteren weisen funktionelle Analysen der mRNAs und Proteine auf eine Regulation des
Nicotinamidmetabolismus hin. Die in den Epithelzellen durchgeführte Depletion von NAMPT,
dem Schlüsselenzym dieses Stoffwechselweges, führte zu einer verminderten Replikation von
S. pneumoniae. Weiterhin bewirkte die Zugabe von Nicotinamid‐Mononukleotid (NMN) eine
gesteigerte Replikationsrate der Bakterien. Dies deutet auf NMN als wichtige Nährstoffquelle
von Pneumokokken hin.
Die Daten dieser Arbeit erweitern die Kenntnisse zur Interaktion von humanen Epithelzellen
und Pneumokokken und könnten zur Identifizierung alternativer und neuer Therapiestrategien
genutzt werden. |
|---|---|
| Physical Description: | 167 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2018.0345 |