Elucidating the functional role of Dual-specificity Tyrosine Regulated Kinase 1B (DYRK1B) in the Hedgehog (Hh) Signaling Pathway.

Hedgehog signaling (Hh) plays a crucial role in vital processes such as embryonic development or cell homeostasis. Aberrant Hh signaling is linked to formation, progression, and growth of tumors. The canonical Hh signaling cascade is initiated by binding of the Hh ligand to its receptor Patched1...

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Main Author: Singh, Rajeev
Contributors: Lauth, Matthias (PD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2018
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Table of Contents: Der Hedgehog-Signalweg (Hh) spielt eine entscheidende Rolle bei lebenswichtigen Prozessen wie der Embryonalentwicklung oder der Zellhomöostase. Eine abweichende Signalweiterleitung ist mit der Bildung und Progression/Wachstum von Tumoren verbunden. Die kanonische Hh - Signalkaskade wird initiiert durch Bindung des Hh- Liganden an seinen Rezeptor Patched1 (PTCH1) (Hooper and Scott 1989; Nakano et al. 1989), ein in der Ciliarmembran lokalisiertes Transmembranprotein, welches im ungebundenen Zustand die Aktivität des membrangebundenen G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) Smoothened (SMO) reprimiert. Die Bindung aktiviert Hh-Transkriptionseffektoren, die Zinkfingerproteine der GLI Familie (Cubitus interruptus (Ci) in Drosophila melanogaster) (Hui and Angers 2011). Es wurde gezeigt, dass der Hh-Signalweg nachgeschaltete Kinasen aktiviert, die wiederum zu verschiedenen zellulären Prozessen führen. So wird beispielsweise die Expression der DYRK-Kinasen (dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinases) durch Hh-Aktivierung induziert. Bereits geringfügige Veränderungen ihrer Expression können zu großen und signifikanten Effekten auf verschiedene zelluläre Prozesse führen. DYRK1A ist ein Kandidaten, das für veränderte neuronale Entwicklung und Hirnanomalien beim Down-Syndrom verantwortlich ist (DS, OMIM # 190685). Weiterhin ist bekannt, dass DYRK1B mit dem metabolischen Syndrom assoziiert ist und bei Ovarial- und Pankreaskrebs häufig verstärkt exprimiert wird (Friedman 2010a; Keramati et al. 2014b). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten zeigen, dass der Hh-Signalweg die Expression von DYRK1B induziert, was wiederum einen regulatorischen kinetischen Effekt auf den Hh-Signalweg hat, da die Kurzzeit-Hemmung der DYRK1B-Kinase zu Erhöhung des GLI-Proteinlevels führt, wohingegen eine Langzeit-Hemmung den GLI-Proteinlevel verringert. Diese starken Schwankungen der Kinase könnten therapeutisch schädlich sein, da gezeigt wurde, dass DYRK1B den PI3K / mTOR / AKT-Signalweg reguliert, der einer starken Rückkopplungsregulation unterliegt und onkogene Hh-Signale induzieren kann. Eine Kombinationstherapie, die auf DYRK1B und andere Signalwegkomponenten wie mTOR, AKT, S6K wirkt, wurde verwendet, um das Wachstum von Pankreas- und Ovarialkrebszellen zu verringern. Der Hh-Signalweg steuert unzählige Funktionen. Eine dieser Funktionen ist die Acetylierung von Mikrotubuli und von AcTub-abhängigen Prozessen wie Zellpolarisation oder Organellentransport. Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Hh-Signalweg DYRK1B-Level erhöht, wodurch Glycogen-Synthase-Kinase 3β (GSK3β) durch Ser9-Phosphorylierung inaktiviert wird, was zu einer HDAC6-Inhibierung führt und die Tubulin-Acetylierung erhöht. In dieser Arbeit wird ein mechanistisches Zusammenspiel beschrieben, wie interzelluläre Kommunikation über die Hh Signaltransduktion auf die Zytoskelett-Regulation und Zellfunktionen einwirken kann. In Hinblick auf die vielfältigen Die Auswirkungen von DYRK1B auf verschiedene wichtige Signalwege von Krebs und Entwicklung, die weitere Erforschung seiner Bedeutung ist von höchstem Interesse.