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Metallkatalysierte chemische Aktivierung für medizinische und biologische Anwendunge
In der chemischen Biologie gibt es eine große Nachfrage nach molekularenWerkzeugen, die Messungen oder Manipulationen von biologischen Systemen ermöglichen. Solche Technologien können dabei helfen die biochemischen Prozesse von Lebewesen besser zu verstehen sowie Therapien für die Humanmedizin od...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2018
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | In der chemischen Biologie gibt es eine große Nachfrage nach molekularenWerkzeugen, die
Messungen oder Manipulationen von biologischen Systemen ermöglichen. Solche Technologien
können dabei helfen die biochemischen Prozesse von Lebewesen besser zu verstehen
sowie Therapien für die Humanmedizin oder Methoden für die Biotechnologie zu entwickeln.
Zu diesem Werkzeugkasten der chemischen Biologie wurden vor kurzem, zusätzlich
zu den etablierten bindungsknüpfenden Ligationsreaktionen wie der Klick-Reaktion, bindungsbrechende
Reaktionen hinzugefügt. Infolge eines Bindungsbruchs können Schutzgruppen
von Molekülen entfernt werden (Eng.: uncaging) und dadurch die ursprüngliche
Verbindung sowie deren initiale biologische/chemische/physikalische Aktivität wieder
hergestellt werden. Solche Aktivierungsreaktionen beschränkten sich einige Zeit auf photosensitive
Gruppen. In neueren Arbeiten wurde gezeigt, dass diese Aktivierung nicht nur
mit Hilfe von Licht möglich ist, sondern auch mit molekularen Aktivatoren in einer sogenannten
chemischen Aktivierung. Dabei kann der Bindungsbruch stöchiometrisch mit
organischen Molekülen oder aber auch katalytisch mit Metallkomplexen durchgeführt werden.
Für eine solche bioorthogonale, katalytische Aktivierung entwickelt die Arbeitsgruppe
von E. Meggers seit 2006 potente Katalysator-Substrat-Paare bestehend aus Ruthenium-
Komplexen und Alloc-geschützten Aminen.
In der vorliegenden Dissertation wird zu Beginn beschrieben, wie die katalytische Effizienz
der von E. Meggers entwickelten Ruthenium-Komplexe durch Ligandenmodifikationen
weiter optimiert werden konnte. Die neuen Komplexe des Typs [CpRu(R-HQ)(Allyl)]PF6
(HQ = 8-Hydroxychinolinat) und speziell das 5-Methylester-Derivat zeigten die größte
Effizienz in der Aktivierung Alloc-geschützter Amin-Substrate, sodass unter biologisch
relevanten Bedingungen eine siebenfach größere Produktivität sowie eine dreifach gesteigerte
Wechselzahl erreicht werden konnte. Der 5-Methylester-Komplex ist damit sowohl
der produktivste, als auch mit einer Geschwindigkeitskonstante k2 von 580 m−1s−1 der
schnellste bioorthogonale Metallkatalysator für chemische Aktivierungsreaktionen. Der
Komplex erreichte nicht nur in wässriger Lösung eine hohe Aktivität, sondern auch in
Blutserum und in menschlichen Zellkulturen. Neben verschiedenen Fluorophoren wurde
zudem das Krebsmedikament Doxorubicin aktiviert und als Folge ein 10-fach effizienteres
Zellsterben beobachtet. Zur Optimierung der katalytischen Effizienz und Bioorthogonalität
wurden neben der Modifikation des Ligandengerüsts auch ausgewählte Komplexe in
Makrostrukturen wie Proteine, Nanopartikel oder die zelluläre Lipidmembran eingebunden.
Abschließend wird in dieser Arbeit die Entwicklung von reizsensitiven Katalysatoren
vorgestellt. Dazu wird einerseits ein photosensitiver Komplex beschrieben, der unter physiologischen
Bedingungen inaktiv ist und erst nach Lichteinwirkung Substrate umsetzt.
Andererseits wird das Konzept eines Komplexes diskutiert, der durch die Protonenkonzentration
geschaltet werden kann, sodass unter anderem die Messung des pH-Wertes in
biologischen Systemen möglich wird. |
|---|---|
| Physical Description: | 248 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2018.0086 |