Publikationsserver
Elektrophysiologische Charakterisierung von KCNQ1-Mutationen bei Patienten mit dem Langen-QT-Syndrom
Patienten mit einem Langen-QT-Syndrom (LQTS) sind dafür prädisponiert kardiale Arrhythmien zu entwickeln und eines plötzlichen Herztodes zu versterben. Das LQTS ist charakterisiert durch eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG. Durch Mutationen im KCNQ1-Gen wird ein LQT1-Syndrom ausgelöst. Bei einem Fu...
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2017
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Zusammenfassung: | Patienten mit einem Langen-QT-Syndrom (LQTS) sind dafür prädisponiert kardiale Arrhythmien zu entwickeln und eines plötzlichen Herztodes zu versterben. Das LQTS ist charakterisiert durch eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG. Durch Mutationen im KCNQ1-Gen wird ein LQT1-Syndrom ausgelöst. Bei einem Funktionsverlust der KCNQ1-Kanäle ist die ventrikuläre Repolarisation beeinträchtigt. Für die Repolarisation des ventrikulären Aktionspotentials sind drei repolarisierende Kalium-Kanäle zuständig: KCNH2 (IKr), KCNQ1 (IKs) und Kir2.x (IK1). Der Kanal-Komplex, der für den IKs-Strom (slowly activating current) verantwortlich ist, setzt sich aus den α- und β-Untereinheiten KCNQ1 und KCNE1 zusammen.
Mittels TEVC (two-electrode-voltage-clamp) wurden fünf Mutationen im KCNQ1-Gen von Patienten mit einem LQTS und ihre Auswirkungen auf den KCNQ1- und den kardialen IKs-Strom untersucht. Es wurden die KCNQ1- Mutationen c.556 561del, p.G269S, p.L273V und p.R539L, welche heterozygot nachgewiesen wurden, sowie die Mutation c.1892 1893insC, welche homozygot vorlag, untersucht. Die KCNQ1-Mutationen wurden als KCNQ1-Kanal und als IKs-Kanal (KCNQ1 und KCNE1), sowie jeweils auch als Heteromer in Koexpression mit KCNQ1 Wildtyp-Kanälen (KCNQ1 WT) in Xenopus Oozyten funktionell charakterisiert. In dieser Arbeit werden die KCNQ1- Mutationen c.556 561del, p.L273V und p.R539L erstmalig bei LQTS-Patienten beschrieben und elektrophysiologisch charakterisiert. Die Mutationen p.G269S und c.1892 1893insC sind bekannt und wurden teilweise elektrophysiologisch untersucht, wobei p.G269S erstmalig in Koexpression mit KCNE1 und Wildtyp-Kanälen in Xenopus Oozyten mittels TEVC gemessen wird und c.1892 1893insC erstmalig in Xenopus Oozyten mittels TEVC elektrophysiologisch charakterisiert wird. Bei der Mutation KCNQ1 c.1892 1893insC konnte der autosomal rezessive Erbgang aufgeklärt werden.
Die Mutationen c.556 561del und p.G269S weisen einen Funktionsverlust als mutierter KCNQ1- und IKs-Kanal, wie auch jeweils in Koexpression mit Wildtyp-Kanälen auf. Für die Mutation c.556 561del liess sich bei Koexpression mit KCNQ1 WT ein dominant-negativer Effekt nachweisen. Des Weiteren finden sich zwei Mutationen p.L273V und p.R539L mit Funktionsgewinnen als mutierte KCNQ1-Kanäle. Nach Koexpression mit KCNE1 werden sie zu Funktionsverlustmutationen, das erklärt die Assoziation mit dem LQTS. Die Mutation p.L273V mit KCNE1 erzeugt nur einen geringen signifikanten Stromverlust, weist aber eine deutliche Verschiebung der Spannungsabhängigkeit zu positiveren Potentialen als besonderen Mechanismus des Funktionsverlustes auf. Die Patienten mit p.L273V, p.R539L und p.G269S haben cQT-Zeiten zwischen 0,44 und 0,49 sek und sind asymptomatisch. Die heterozygote Mutationsträgerin von c.556 561del ist symptomatisch (cQT-Zeit nach Bazett 0,52 sek) und zeigt deutliche Stromverluste in den elektrophysiologischen Untersuchungen. Die Mutation c.1892 1893insC zeigt als mutierter KCNQ1-Kanal einen Funktionsverlust. Nach Zusammenlagerung mit KCNE1 kann weiterhin ein starker Funktionsverlust festgestellt werden, bei Koexpression mit Wildtyp-Kanälen und KCNE1 zeigt sich jedoch keine Änderung im Vergleich zum IKs-Wildtyp. Die homozygote Mutationsträgerin von c.1892 1893insC ist mit einer frequenzkorrigierten QT-Zeit von 0,56 sek klinisch schwer betroffen. Zu den elektrophysiologischen Ergebnissen passend sind die heterozygoten Angehörigen der Patientin asymptomatisch. Meine Ergebnisse zeigen, dass die Koexpression mit KCNE1 wichtig ist um Rückschlüsse auf die Klinik und den Erbgang ziehen zu können. Elektrophy- siologische Untersuchungen von KCNQ1-Mutationen können dabei helfen die Pathogenität von Mutationen abzuschätzen, hierbei sollten die Mutationen in Koexpression mit KCNE1 untersucht werden. |
|---|---|
| Umfang: | 131 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2017.0605 |