Opposing activities of IRF1 and IRF4 in regulating the Il9 locus in Th9 cells

Das transkriptionelle Netzwerk der T-Helfer 9(Th9)-Zellen basiert auf einem Gleichgewicht von Signalen, die durch Zytokine und Antigen-Präsentation induziert werden. So wird die Expression von Interleukin 9 (IL-9), des Effektorzytokins dieser Zellen, einerseits durch ‚interferon regulatory factor 4‘ (IRF4) positiv beeinflusst, andererseits durch das inflammatorische Zytokin Interferon-γ (IFN-γ) gehemmt. Diese Arbeit zeigt, dass die verminderte IL-9-Produktion in humanen und murinen Th9-Zellen durch IRF1 vermittelt wird. Dabei hemmt IRF1 konzentrationsabhängig die durch IRF4 geförderte Il9 Promotoraktivität und IL-9-Produktion. Die Bindung von IRF1 korreliert mit verminderter IRF4-Bindung, was auf eine kompetitive Interaktion von IRF1 und IRF4 am Il9 Locus hindeutet. Darüber hinaus ist IRF1 für eine verminderte Histon-Acetylierung verantwortlich und bedingt dadurch einen verringerten Zugang der RNA-Polymerase II (pol II) zum Il9 Locus. Zusätzlich treibt IFN-γ-induziertes IRF1 das Th9 Transkriptom in Richtung einer IFN/Th1-ähnlichen genetischen Signatur. Übereinstimmend mit diesen Befunden führt die Abwesenheit von IRF1 zu einer erhöhten Pathogenität von Th9-Zellen bei allergischen Atemwegserkrankungen (AAD). Zusammenfassend wurde gezeigt, dass dem Verhältnis von IRF1 zu IRF4 eine Schlüsselfunktion in der Th9-Differenzierung zukommt. Damit könnte die Manipulation dieses Gleichgewichts einen potentiellen Ansatzpunkt für Asthma-Therapie darstellen.