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Molekulargenetische Studien bei Patienten mit Gitelman-Syndrom
Das Gitelman-Syndrom wurde vor ungefähr 50 Jahren erstbeschrieben und ist eine laborchemisch durch hypokaliämische Alkalose, Hypokalziurie und Hypomagnesiämie charakterisierte renale Salzverlusterkrankung, die sich meist im Jugend- oder Erwachsenenalter mit Adynamie, Muskelkrämpfen und eher mild...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2017
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das Gitelman-Syndrom wurde vor ungefähr 50 Jahren erstbeschrieben und ist
eine laborchemisch durch hypokaliämische Alkalose, Hypokalziurie und
Hypomagnesiämie charakterisierte renale Salzverlusterkrankung, die sich meist
im Jugend- oder Erwachsenenalter mit Adynamie, Muskelkrämpfen und eher
mildem Salzverlust manifestiert. Die autosomal–rezessiv vererbte Erkrankung
wird durch inaktivierende Mutationen im SLC12A3-Gen verursacht, das für den
NaCl-Cotransporter NCCT im distalen Konvolut (DCT) des Nierentubulus
kodiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine genetische Charakterisierung eines
großen Kollektivs von 73 GS-Patienten aus nicht verwandten Familien
durchgeführt. Es konnten interessanterweise bei knapp zwei Dritteln der
Patienten mindestens eine von fünf pathogenen Mutationen (G741R, G439S,
C994Y, IVS24(+1)G>T, L859P) detektiert werden. 11 Patienten (15%) trugen
sogar zwei der fünf genannten Mutationen in entweder compoundheterozygotem
oder homozygotem Zustand. Darüber hinaus konnten 43 weitere Mutationen identifiziert werden. Damit liegen dem Gitelman-Syndrom bei der Mehrzahl der europäischen Patienten einige wenige pathogene Mutationen zugrunde, die mit Hilfe eines einfachen Algorithmus leicht detektiert werden können. Diese Erkenntnisse könnten trotz neuer Entwicklungen in der
Gendiagnostik mit der Nutzung von Hochdurchsatzverfahren ("Next-
Generation-Sequencing") ein zeit- und kosteneffizientes Erstscreening des
SLC12A3-Gens bei Patienten mit GS ermöglichen, welches primär die diese
fünf Mutationen enthaltenden Genabschnitte untersucht. Dieses hätte in dem
untersuchten Kollektiv bei fast 80% der Patienten mindestens eine
krankheitsrelevante Mutation detektiert. Der Nutzen dieses vereinfachten
Screening-Algorithmus wurde zudem durch eine retrospektive Auswertung des
Mutationsspektrums einer großen amerikanischen GS-Patientenkohorte
überprüft.
Um die Ursache der beobachteten Mutationshäufung zu klären, wurden
Haplotypen-Untersuchungen mittels SNP- und Mikrosatelliten- Analysen bei
Patienten durchgeführt, die mindestens eine der fünf genannten Mutationen
trugen. Diese konnten für alle fünf Mutationen einen mutationsassoziierten
Haplotyp identifizieren. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, dass der
Mutationshäufung nicht wiederkehrende Mutationsereignisse zugrunde liegen,
sondern vermutlich ein singuläres, zeitlich weit zurückliegendes
Mutationsereignis bei einem gemeinsamen Vorfahren („Founder“). |
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| DOI: | 10.17192/z2017.0312 |